Extinction Circuits Controlling Heroin Seeking

控制海洛因寻找的灭绝电路

• 批准号: 9912742
• 负责人: JAMIE PETERS
• 金额: $ 34.99万
• 依托单位: UNIVERSITY OF COLORADO DENVER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-05-15 至 2023-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9912742
• 关键词: Address; Anatomy; Animals; Automobile Driving; Behavior; Behavioral; Brain; Brain region; Cocaine; Conditioned Reflex; Cues; Data; Desire for food; Efferent Pathways; Exposure to; Extinction (Psychology); Female; Food; Fright; Genetic Recombination; Globus Pallidus; Heroin; Hypothalamic structure; Lateral; Lead; Learning; Masks; Medial; Mediating; Memory; Motivation; Neuroanatomy; Neurons; Nucleus Accumbens; Opiate Addiction; Output; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Play; Population; Prefrontal Cortex; Process; Public Health; Rabies; Rattus; Relapse; Reporting; Research; Retrieval; Rewards; Rodent; Rodent Model; Role; Self Administration; Sex Differences; Site; Synapses; System; Techniques; Testing; Tracer; United States; Viral; Viral Vector; Work; conditioned fear; craving; designer receptors exclusively activated by designer drugs; experimental study; feeding; innovation; insight; male; memory process; memory retrieval; mu opioid receptors; neural circuit; novel; recruit; technological innovation; theories; tool; vector

Abstract    Opiate  addiction  is  a  huge  public  health  threat  in  the  United  States  currently.  There  is  a  real  need  for  new  treatments  that  reduce  relapse  rates,  and  a  major  relapse  trigger  is  exposure  to  conditioned  drug  cues.  The  conditioned response to seek drug is intimately tied to the memory retrieved by these reminder cues. However,  repeated  exposure  to  these  cues  in  the  absence  of  reward  can  lead  to  a  diminished  conditioned  response  to  seek  drug,  through  a  process  known  as  extinction.  Extinction  is  thought  to  establish  an  opposing  inhibitory  memory  that  suppresses  the  conditioned  response,  and  has  been  shown  to  recruit  portions  of  the  prefrontal  cortex.  In  particular,  the  infralimbic  (IL)  subregion  in  rodents  exerts  this  inhibitory  control  over  downstream  effectors  that  would  otherwise  drive  the  conditioned  response.  This  is  true  for  a  number  of  conditioned  behaviors,  including  conditioned  cocaine  seeking,  food  seeking,  and  fear.  Preliminary  data  suggest  that  the  inhibitory  function  of  this  region  is  masked,  but  not  lost,  after  heroin  self-­administration.  This  may  be  due  to  a  primary  site  of  action  of  heroin  at  mu  opioid  receptors  (MORs)  in  IL,  as  activation  of  IL-­MORs  elicits  feeding  and  a  general  hyper-­appetitive  state  (Baldo  2016).  Preliminary  data  suggest  that  IL-­MORs  also  regulate  the  motivation  to  seek  heroin,  and  is  consistent  with  a  theory  separate  appetitive  driver  and  limiter  functions  exist  within  the  IL  cortex.  These  opposing  functions  may  be  encoded  by  distinct  neuronal  ensembles  within  IL  with  distinct  downstream  targets.  Two  major  efferent  targets  of  IL  that  are  known  to  regulate  both  food  and  drug  seeking  are  the  lateral  hypothalamus  (LH)  and  the  nucleus  accumbens  shell  (NAshell).  We  propose  that  IL  neuronal ensembles projecting to the LH drive heroin seeking, whereas those projecting to the NAshell inhibit  heroin  seeking.  Indeed,  preliminary  data  show  that  chemogenetic  activation  of  the  IL  to  NAshell  pathway  reduces  cue-­induced  reinstatement  of  heroin  seeking,  similar  to  our  reported  effects  in  cocaine-­seeking  animals  (Augur  et  al.  2016).  We  will  use  a  novel  TRAP-­DREADD  system  to  tag  and  reactivate  different  functional  neuronal  ensembles  in  IL  that  drive  versus  inhibit  heroin  seeking,  and  we  will  identify  their  downstream  efferent  targets  by  retrograde  tracing.  We  will  also  use  pathway-­specific  chemogenetics  to  activate  these  different  IL  efferent  pathways  and  establish  their  functional  role  in  cue-­induced  heroin  relapse.  Finally,  we  will  use  a  novel  trans-­synaptic  "trans-­DREADD"  strategy  to  examine  the  second-­order  circuits  controlling heroin seeking. These experiments will determine the specific functional neural circuitry of IL and its  downstream  effectors,  and  establish  their  role  in  driving  vs  limiting  heroin  seeking.  Furthermore,  this  work  will  provide  new  insight  into  the  specific  neuroanatomy  controlling  heroin  seeking  and  the  extent  to  which  these  limiter circuits can be exploited to reduce relapse.

抽象的   鸦片成瘾是目前在美国的巨大公共卫生威胁。真正需要新的 降低救济率和主要救济触发因素的治疗方法暴露于条件药物线索中。这 有条件的对观察药物的反应与这些提醒提示检索的记忆密切相关。然而， 在没有奖励的情况下，反复接触这些提示可能导致对 通过称为扩展的过程寻求药物。灭绝被认为是建立对立的抑制 抑制条件响应的内存，并已证明可以募集前额叶的部分 皮质。特别是，啮齿动物中的输液（IL）子区域对下游施加了抑制作用 否则会推动条件响应的效果。对于许多有条件的条件是正确的 行为，包括有条件的可卡因寻求，寻求食物和恐惧。初步数据表明 海洛因自我管理后，该区域的抑制功能被掩盖，但不会丢失。这可能是由于 随着IL-mors的激活引起喂养 以及一般的超级效率状态（Baldo 2016）。初步数据表明，IL-MORS还调节 寻求海洛因的动机，并与一个理论一致，分开的食欲驱动力和限制器功能现有 在IL皮层中。这些相反的功能可以由IL内部不同的神经元合奏编码 独特的下游目标。 IL的两个主要有效靶标可以调节食物和药物 寻求是下丘脑（LH）和伏隔核（Nashell）的侧面。我们提出了IL 神经元的合奏将投射到LH Drive海洛因，而投射到Nashell的人则抑制 寻求海洛因。实际上，初步数据表明，IL对Nashell途径的化学发生激活 减少提示引起的海洛因寻求恢复，类似于我们报道的可卡因寻求效果 动物（Augur等，2016）。我们将使用新颖的陷阱划线系统来标记和重新激活不同的 IL中功能性的神经元合奏，该合奏的动力与抑制海洛因寻求的合奏，我们将确定他们的 下游传出目标通过逆行追踪。  我们还将使用途径特异性化学遗传学 激活这些不同的IL有效途径，并在提示引起的海洛因退休中确立其功能作用。 最后，我们将使用一种新颖的反式突触“跨二读”策略来检查二阶电路 控制海洛因。这些实验将确定IL及其ITS的特定功能神经回路 下游效应，并确立其在驱动限制海洛因寻求方面的作用。此外，这项工作将 提供有关控制海洛因寻求海洛因的特定神经解剖结构的新见解 可以探索限制电路以减少复发。