BLR&D Research Career Scientist Award Application

BLR

• 批准号: 9911970
• 负责人: SEBASTIAN JOYCE
• 金额: --
• 依托单位: VETERANS HEALTH ADMINISTRATION
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9911970
• 关键词: Acute Disease; Address; Adjuvant; Adult; Aerosols; Afghanistan; Aging; American Association for the Advancement of Science; American Cancer Society; Antigen Presentation; Antigen Presentation Pathway; Antigens; Appointment; Area; Award; Basic Science; Biochemical; Biochemical Process; Biochemistry; Biological; Biology; Botany; CD8-Positive T-Lymphocytes; Cell physiology; Cells; Cellular biology; Cessation of life; Chemistry; Chronic; Chronic Disease; Clinical; Clinical Management; Collaborations; Communicable Diseases; Country; Cytotoxic T-Lymphocytes; Dental Schools; Diagnosis; Disease; Doctor of Philosophy; Drug resistance; Drug resistance in tuberculosis; Effector Cell; Epitopes; Exposure to; Foundations; Functional disorder; Funding Agency; Generations; Genomic approach; Goals; Grant; Health; Immune; Immune response; Immune system; Immunity; Immunologic Memory; Immunologic Surveillance; Immunologics; Immunology; Incidence; India; Infection; Infectious Agent; Institution; International; Iraq; Japan; Journals; Korea; Laboratories; Lipids; Lung; Maintenance; Malignant Neoplasms; Mediating; Medicine; Memory; Mentors; Microbiology; Military Personnel; Modeling; Molecular; Morbidity - disease rate; Mucosal Immunity; Mucous Membrane; Multi-Drug Resistance; Mycobacterium tuberculosis; Outcome; Pathology; Peer Review; Pennsylvania; Peptides; Pharmaceutical Preparations; Physiology; Play; Population; Poxviridae; Pre-Clinical Model; Privatization; Process; Proteins; Proteomics; Publications; Publishing; Regimen; Reporting; Research; Research Personnel; Research Support; Respiratory Tract Infections; Role; Science; Scientist; Site; Subunit Vaccines; Sum; Surface; System; T memory cell; T-Lymphocyte; T-Lymphocyte Epitopes; Testing; Time; Tissues; Tuberculosis; United States National Institutes of Health; Universities; Vaccinated; Vaccination; Vaccine Design; Vaccines; Veterans; Virginia; Visit; War; Work; Zoology; austin; base; career; clinical practice; college; design; faculty research; humanized mouse; immunoreaction; indexing; insight; interdisciplinary approach; microbial; microorganism antigen; mortality; mouse model; nanoparticle; pathogen; pathogenic microbe; pre-clinical; prevent; professor; programs; resistant strain; respiratory; seal; tenure track; translational medicine; transmission process; vaccine candidate; vaccine delivery

The  overarching  goal  of  my  research  program  is  to  understand  the  molecular  mechanisms  of  immune  surveillance mediated by tissue-­resident memory T cells that patrol the mucosal barrier of the lungs to control  infectious diseases and cancers. My laboratory is best recognized for its contributions to the cell biology and  biochemistry  of  MHC  and  MHC-­like  CD1d  molecules.  These  molecules  play  important  roles  in  protein  and  lipid antigen presentation and, thereby, control T cell and natural killer T (NKT) cell biology, respectively. In  recent years, our research focus has turned toward harnessing what we have learnt in basic immunology to  augment immune reaction through vaccine and adjuvant design to prevent or treat microbial infections and  cancer, deathly diseases that ail humankind: We recently reported a strategy for CD8+ T cell-­targeted vaccine  design to identify targets that confer protective immunity against poxvirus disease (J. Clin. Invest. 123: 1976— 1987;; 2013). Using this model, we have elucidated the mechanisms of induction, maintenance and action of  tissue resident memory (Trm) CD8+ T cells and how Trm cells impart lung/pulmonary mucosal immunity (Cell  Rep 16: 1800;; 2016). New work supported by the Research Career Scientist and the VA Merit will refine the  above strategies to devise ways to identify, characterize and develop vaccine candidates against tuberculosis.  Aims  of  this  project  are,  (a)  to  identify  T  cell  epitopes  that  will  protect  against  pulmonary  M  tuberculosis  infection in a preclinical humanized mouse model;; (b) to identify globally protective epitopes that cross MHC  restriction  barriers;;  and  (c)  to  characterize  nanoparticle-­based  delivery  systems  for  intracellular  STING-­ targeted  adjuvant  and  antigen  delivery.  Hence,  as  a  Research  Career  Scientist,  I  hope  to  identify  T  cell  epitopes that will protect against tuberculosis and devise ways to enhance immunological memory at the lung  mucosal surfaces by vaccinating with subunit vaccines and intracellular adjuvants. This outcome will impact  clinical management of tuberculosis as well as other respiratory infectious diseases and cancers.   My  research  program  was  developed  through  numerous  collaborations  with  investigators  at  the  VA,  the  University Affiliate, the NIH, and at national and international institutions. I have published over 120 articles,  several in top-­tier journals. These works have been cited over 9,700 times, and have an h-­index of 48 and an  i10-­index of 93. Significantly, our research has been continuously supported by federal grants over the last  20+ years and by a VA Merit Award over the last four years. In sum, I am well-­poised to serve our Veterans  as  a  Research  Career  Scientist.  Through  this  appointment,  I  hope  to  enhance  research  in  vaccines  and  vaccine delivery mechanisms that will utilize T cell epitopes. The emerging vaccines and delivery mechanisms  will enhance immunological memory at the lung mucosal surfaces through vaccination with subunit vaccines  and intracellular adjuvants to mediate protective immunity against infectious diseases and cancers.   Our Veterans are exposed to deathly infectious diseases, such as tuberculosis and cancers. For example,  the  wars  in  Afghanistan  and  Iraq  as  well  as  deployment  in  Korea  and  other  South  Eastern  countries  have  contributed to the tuberculosis incidence in the US Military. A recent study identified 113 Veterans in Western  US with confirmed tuberculosis diagnosis between 2010—2013. The incidence has since risen amongst our  Veterans.  Another  study  noted  that  of  the  42  Veterans  diagnosed  with  latent  TB,  only  ~43%  had  initiated  treatment  and  only  ~31%  had  completed  the  drug  regimen.  This  foretells  a  grim  situation  as  the  untreated  Veteran  population,  especially  those  with  latent  TB  infection,  are  potential  disease  transmitters;;  still  worse,  those  that  do  not  complete  the  drug  regimen  can  raise  drug-­resistant  strains  for  transmission.  Hence,  our  research  and  its  outcomes  will  directly  impact  clinical  practice  paradigms  against  tuberculosis  and  other  respiratory infectious diseases. Thus, our research will better the lives of Veterans.

我的研究计划的总体目标是了解免疫的分子机制 由组织居民记忆T细胞介导的监视，巡逻肺部的粘膜屏障以控制 传染病和癌症。我的实验室对细胞生物学的贡献以及 MHC和MHC样CD1D分子的生物化学。这些分子在蛋白质和 脂质抗原表现，因此分别控制T细胞和天然杀伤剂（NKT）细胞生物学。在 近年来，我们的研究重点转向了我们在基本免疫学中学到的心脏 通过疫苗和辅助设计增强免疫反应，以预防或治疗微生物感染和 癌症，严重的人类疾病：我们最近报道了CD8+ T细胞靶向疫苗的策略 设计旨在确定赋予保护性免疫力的靶标（J. Clin。投资123：1976- 1987 ;; 2013）。使用此模型，我们阐明了归纳，维护和动作的机制 组织居民记忆（TRM）CD8+ T细胞以及TRM细胞如何赋予肺/肺粘膜免疫（细胞） 代表16：1800 ;; 2016）。研究职业科学家和VA功绩支持的新工作将完善 以上策略是设计方法来识别，表征和发展针对结核病的疫苗的候选者。 该项目的目的是：（a）识别可以预防肺部结核病的T细胞表位 在临床前人性化小鼠模型中感染； （b）识别横穿MHC的全球保护性表位 限制障碍； （c）表征基于纳米颗粒的输送系统，用于细胞内刺激 靶向调整和抗原递送。因此，作为研究职业科学家，我希望识别T细胞 可以预防结核病并设计方法来增强肺部免疫记忆的表位 通过用亚基疫苗和细胞内佐剂接种粘膜表面。这个结果将影响 结核病以及其他呼吸道传染病和癌症的临床管理。 我的研究计划是通过与弗吉尼亚州调查员的多次合作制定的 大学分支机构，NIH以及国家和国际机构。我发表了120多种文章， 在顶级期刊中有几个。这些作品被引用了9,700次以上，H-Index为48，一个 i10索引为93。重要的是，我们的研究得到了联邦赠款的不断支持 在过去四年中，20多年并获得了VA优异奖。总而言之，我很努力为我们的退伍军人服务 作为研究职业科学家。通过这项任命，我希望加强疫苗的研究 疫苗输送机制将利用T细胞表位。新兴疫苗和输送机制 将通过亚基疫苗通过疫苗来增强肺粘膜表面的免疫记忆 和细胞内佐剂以介导对感染性疾病和癌症的保护性免疫。 我们的退伍军人暴露于严重的感染性疾病，例如结核病和癌症。例如， 阿富汗和伊拉克的战争以及韩国和其他东南国家的部署 为美国军方的结核病发病率做出了贡献。最近的一项研究确定了西方的113名退伍军人 我们在2010 - 2013年间进行了确认的结核病诊断。此后的发生率已经上升 退伍军人。另一项研究指出，在被诊断为潜在结核的42名退伍军人中，只有〜43％的人启动了 治疗，只有约31％的人完成了药物方案。这预示着未经治疗的严重情况 退伍军人人口，尤其是潜在结核病感染的人，是潜在的疾病发射器；更糟， 那些未完成药物方案的人可以提高耐药菌株以进行传播。因此，我们的 研究及其结果将直接影响针对结核病和其他的临床实践范式 呼吸道传染病。那，我们的研究将改善退伍军人的生活。