Impact of heme catabolism on triple negative breast cancer metastasis via immune-suppression

血红素分解代谢通过免疫抑制对三阴性乳腺癌转移的影响

基本信息

  • 批准号:
    9910781
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-01-01 至 2021-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract/Project Summary Triple negative breast cancer (TNBC) has more frequent and rapid metastasis than other breast cancer (BC) subtypes and >20% of patients progress on standard of care therapies within 5 years of diagnosis. Increased early invasiveness could be a result of epithelial to mesenchymal transition (EMT), which many TNBCs have partially undergone to increase cell motility, induce chemotherapy resistance, and promote immune evasion. Reversal of EMT using the micro-RNA miR-200c revealed several immune-suppressive catabolizing enzymes that are increased in mesenchymal-like BCs when compared to more epithelial counterparts, such as HMOX1 (heme oxygenase-1, HO-1). Interestingly, HO-1 is expressed in many cell types in the tumor microenvironment and previous studies show that targeting HO-1 in immune cells can limit tumor progression in preclinical models. However, there is a gap in knowledge regarding the role of breast tumor cell- HO-1 and its catabolites in metastasis, chemotherapy resistance, and immune evasion. My preliminary data showed that HO-1 expression was increased in lung metastases from two TNBC-like mammary tumor models when compared to their respective primary tumors. In an additional spontaneous metastasis model, HO-1 expression was also increased in lung metastases. Previous studies and my preliminary results also show that chemotherapy induces HO-1 expression. Given the important role HO-1 may have in breast tumor progression, it is critical to further investigate HO-1 in TNBC cells during metastasis and chemotherapy resistance, which I will study in Aim 1. HO-1 targeting with a clinically approved HO inhibitor will also be explored and compared to tumor cell specific HO-1 inhibition (shRNA) in clinically relevant, immune- competent TNBC-like mouse models. HO-1 degrades heme to produce catabolites that suppress normal immune cell function in a paracrine manner. One such catabolite bilirubin (BR) has powerful immune-suppressive roles in other diseases, but has not been explored in cancers as an immunosuppressant. My preliminary data further demonstrate that BR is immune-modulatory and showed that BR treatment altered the function of macrophages by limiting expression of M1 polarization genes and by halting efferocytosis, macrophage engulfment of dead cells. Previous studies show that serum BR levels increase after chemotherapy treatment in BC patients. Therefore, it is essential to understand whether elevated HO-1 expression during breast tumor progression can enhance tumor-derived bilirubin that in turn limits immune cell function. This idea will be assessed in Aim 2 where I will study the impact of bilirubin on tumor immune-suppression. Together, the aims proposed herein will determine if HO-1 is a novel clinical target to limit metastasis and reactivate the anti-tumor immune response in a non-contact dependent manner. These studies could reveal new treatment strategies with the potential to enhance the efficacy of current TNBC therapies such as chemotherapy and checkpoint blockade.
摘要/项目摘要 三阴性乳腺癌(TNBC)比其他乳腺癌转移更频繁、更迅速 (BC) 亚型和 >20% 的患者在诊断后 5 年内通过标准护理治疗取得进展。 早期侵袭性增加可能是上皮间质转化(EMT)的结果,许多人 TNBC 已部分经历了增加细胞运动性、诱导化疗耐药性并促进 免疫逃避。使用 micro-RNA miR-200c 逆转 EMT 揭示了几种免疫抑制作用 与更多上皮细胞相比,间充质样 BC 中的分解代谢酶有所增加 对应物,例如 HMOX1(血红素加氧酶-1,HO-1)。有趣的是,HO-1 在许多细胞类型中表达 之前的研究表明,靶向免疫细胞中的 HO-1 可以限制肿瘤 临床前模型的进展。然而,关于乳腺肿瘤细胞的作用的知识存在空白—— HO-1 及其分解代谢物在转移、化疗耐药和免疫逃避中的作用。 我的初步数据显示,两个 TNBC 样肺转移瘤中 HO-1 表达增加 乳腺肿瘤模型与各自的原发肿瘤进行比较。在另外一场自发的 转移模型中,肺转移瘤中 HO-1 表达也增加。以前的学习和我的 初步结果还显示化疗诱导HO-1表达。鉴于 HO-1 的重要作用可能 HO-1在乳腺肿瘤进展中具有重要作用,因此进一步研究TNBC细胞在转移和转移过程中的HO-1至关重要 化疗耐药性,我将在目标 1 中研究这一点。使用临床批准的 HO 抑制剂靶向 HO-1 将 还可以在临床相关、免疫- 类似 TNBC 的小鼠模型。 HO-1 降解血红素,产生抑制旁分泌正常免疫细胞功能的分解代谢物 方式。其中一种分解代谢物胆红素 (BR) 在其他疾病中具有强大的免疫抑制作用,但 尚未在癌症中作为免疫抑制剂进行探索。我的初步数据进一步表明 BR 是 免疫调节,并表明 BR 治疗通过限制表达改变巨噬细胞的功能 M1 极化基因并通过停止胞吞作用、巨噬细胞吞噬死细胞。之前的研究 表明 BC 患者化疗后血清 BR 水平升高。因此,有必要 了解乳腺肿瘤进展过程中 HO-1 表达升高是否可以增强肿瘤衍生的 胆红素反过来又限制了免疫细胞的功能。这个想法将在目标 2 中进行评估,我将在其中研究 胆红素对肿瘤免疫抑制的影响。总之,本文提出的目标将决定 HO-1 是否是 一个新的临床目标,以非接触方式限制转移并重新激活抗肿瘤免疫反应 依赖方式。这些研究可能揭示新的治疗策略,有可能增强 当前 TNBC 疗法(例如化疗和检查点阻断)的疗效。

项目成果

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