Therapeutic Targeting of Macrophage PI3Kgamma in HNSCC

HNSCC 中巨噬细胞 PI3Kgamma 的治疗靶向

• 批准号: 9899741
• 负责人: Ezra Cohen
• 金额: $ 47.18万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-04-17 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9899741
• 关键词: Aftercare; Biopsy; Biopsy Specimen; Blood specimen; CD8-Positive T-Lymphocytes; Cancer Etiology; Carcinogens; Cells; Clinical; Country; Data; Dendritic Cells; Developing Countries; Disease; Excision; Future; Gene Expression; Gene Expression Profile; Gene Expression Profiling; Genetic; Goals; Head and Neck Squamous Cell Carcinoma; Human Papillomavirus; Immune; Immune checkpoint inhibitor; Immune response; Immunologic Markers; Immunooncology; Immunosuppression; Immunotherapeutic agent; Immunotherapy; Incidence; Inflammation; Inflammatory; Interleukin-10; Interleukin-12; Investigation; Malignant Neoplasms; Mediating; Memory; Metastatic/Recurrent; Modeling; Molecular; Monitor; Myeloid Cells; Nature; Nivolumab; Operative Surgical Procedures; PIK3CG gene; Patient-Focused Outcomes; Patients; Pharmacology; Phenotype; Population; Protein Isoforms; Recurrent disease; Resectable; Resistance; Role; Signal Transduction; Signaling Protein; T cell therapy; T memory cell; T-Lymphocyte; Testing; The Cancer Genome Atlas; Therapeutic; Tobacco; Transforming Growth Factor beta; Tumor-associated macrophages; United States; advanced disease; anti-PD-1; anti-tumor immune response; arginase; cytotoxic; effector T cell; immune resistance; improved; improved outcome; in vivo; inhibitor/antagonist; macrophage; mortality; mouse model; novel; novel therapeutics; oral HPV-positive head and neck cancers; outcome forecast; predicting response; predictive marker; recruit; response biomarker; therapeutic target; tool; treatment response; tumor; tumor microenvironment

ABSTRACT     There is a critical need to develop novel therapies for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The  incidence  of  HPV-­related  HNSCC  is  rapidly  rising  in  the  United  States  and  other  countries  around  the  world,  while  tobacco-­related  HNSCC  remains  an  aggressive  disease  with  poor  prognosis  and  limited  therapeutic  options.  Worldwide,  HNSCC  accounts  for  over  600,000  cases  annually  and  is  a  leading  cause  of  cancer  mortality  in  developing  countries.  A  majority  of  HNSCC  patients  present  initially  with  locally  or  locoregionally  advanced  disease,  yet  these  patients  largely  succumb  to  locally  recurrent  disease.  Gene  expression  profiling  and  modeling  strongly  support  a  critical  role  for  inflammation  in  HNSCC  initiation  and  progression.  Immune  therapy  holds  promise  for  the  treatment  of  HNSCC,  as  the  immunotherapeutic  agent  nivolumab  (anti-­PD-­1)  recently  demonstrated  clinical  activity  in  a  small  percentage  of  patients  with  recurrent/metastatic  HNSCC.  However,  these  findings  suggest  that  HNSCC  patients  would  be  excellent  candidates  for  novel  immune  therapeutics  that  could  target  resistance  to  anti-­PD-­1.  We  have  found  that  PI3Kγ  in  immune  suppressive  Tumor  Associated  Macrophages  (TAMs)  promotes  tumor  immune  suppression  and  resistance  to  checkpoint  inhibitors in mouse models of HNSCC. Genetic or pharmacological inactivation of PI3Kγ,  but not of other PI3K  isoforms,  repolarized  TAMs  toward  a  pro-­inflammatory,  anti-­tumor  phenotype  and  synergized  with  checkpoint  inhibitors  to  activate  memory  T  cells  and  eradicate  HNSCC  tumors.  Our  studies  indicate  that  PI3Kγ  inhibitors,  such  as  the  investigational  agent  IPI-­549,  may  be  valuable  immune  oncologic  agents  to  treat  and  monitor  HNSCC patient outcomes. Our studies also identified a novel PI3Kγ-­driven signature of immune suppression -­ that  predicts  decreased  survival  in  HNSCC  patients.  We  propose  to  test  the  hypothesis  that  this  PI3Kγ-­ mediated  signature  of  immune  suppression  can  be  used  to  monitor  therapeutic  responses  to  PI3Kγ  inhibitors.  We will also test the hypothesis that therapeutic strategies that block PI3Kγ-­mediated immune suppression will  synergize  with  T  cell  targeted  therapeutics  to  improve  outcomes  in  HNSCC  patients.  The  specific  aims  of  this  proposal  are  1)  To  Identify  the  mechanisms  by  which  PI3Kγ  inhibitors  synergize  with  anti-­PD-­1  to  promote  T  cell recruitment and activation in vivo, using mouse models of HPV+ and HPV-­ carcinogen-­induced HNSCC, 2)  To  determine  the  effect  of  the  PI3Kγ  inhibitor  IPI-­549  on  tumor  immune  responses  in  patients  with  resectable  HNSCC,  3)  To  evaluate  biomarkers  of  immune  response  in  recurrent/metastatic  HNSCC  patients  treated  with  IPI-­549 in combination with anti-­PD-­1.

抽象的   迫切需要开发针对头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的新型疗法。这 与HPV相关的HNSCC的发病率在美国和世界其他国家迅速上升 而与烟草相关的HNSCC仍然是一种侵略性疾病，预后不良且治疗性有限 选项。 HNSCC在全球范围内每年占600,000多个病例，是癌症的主要原因 发展中国家的死亡率。大多数HNSCC患者最初出现在本地或局部。 晚期疾病，但这些患者在很大程度上屈服于局部复发性疾病。基因表达分析 建模强烈支持HNSCC计划和进展中炎症的关键作用。免疫 治疗有望治疗HNSCC，作为免疫治疗剂Nivolumab（抗PD-1） 最近在一小部分复发/转移性HNSCC患者中表现出临床活性。 但是，这些发现表明HNSCC患者将是新型免疫的极好候选者 可以靶向抗PD-1的治疗。我们发现免疫抑制中的PI3Kγ 肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）促进了肿瘤免疫抑制和对检查点的抵抗力 HNSCC小鼠模型中的抑制剂。 PI3Kγ的遗传或药理灭活，但没有其他PI3K 同工型，转化为促炎性，抗肿瘤表型的TAM，并与检查点协同作用 激活记忆T细胞并放射性HNSCC肿瘤的抑制剂。我们的研究表明PI3Kγ抑制剂， 例如研究剂IPI-549，可能是有价值的免疫肿瘤剂来治疗和监测 HNSCC患者的结果。我们的研究还确定了一种新型的PI3Kγ驱动的免疫抑制 - 该预测降低了HNSCC患者的生存率。我们提出了这一假设，即该PI3Kγ- 免疫抑制的介导特征可用于监测对PI3Kγ抑制剂的治疗反应。 我们还将检验以下假设：阻止PI3Kγ介导的免疫抑制的治疗策略将 与T细胞靶向疗法协同作用，以改善HNSCC患者的预后。这个特定的目的 提案是1）确定PI3Kγ抑制剂与抗PD-1协同促进T的机制 使用HPV+和HPV-致癌物诱导的HNSCC的小鼠模型在体内募集和激活，2） 确定PI3Kγ抑制剂IPI-549对可切除的患者肿瘤免疫反应的影响 HNSCC，3）评估复发/转移性HNSCC患者中免疫反应的生物标志物 IPI-549与抗PD-1结合使用。