Adrenal Zonation and Androgen Synthesis

肾上腺分区和雄激素合成

基本信息

  • 批准号:
    8831143
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-09-06 至 2016-09-05
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The most common form of congenital adrenal hyperplasia, 21-hydroxylase deficiency (21OHD), is also one of the most common genetic diseases. A hallmark characteristic of all patients with 21OHD is adrenal androgen excess. These androgens derive from accumulation of precursors, such as 17-hydroxyprogesterone (17OHP4), proximal to the defective enzymatic step, which are converted to testosterone (T) via accessible pathways involving steroid 17-hydroxylase/17, 20-lyase (CYP17A1) under the stimulation of cofactor protein cytochrome b5 (CYB5A). Dehydroepiandrosterone (DHEA), its sulfate (DHEAS) and androstenedione (AD) are thought to be the major androgen precursors of adrenal origin. Although serum 17OHP4 has long been used to monitor treatment of CAH, it correlates poorly with DHEA and AD; furthermore, no good correlation between these routinely measured androgens and clinical evidence of androgen excess has been demonstrated. In addition, routine measurement of AD and T in adults with 21OHD can be confusing, because these steroids also derive from the gonads. A biomarker of androgen production unique to the adrenal gland would be a major advance in the management of 21OHD. We propose as biomarker candidate's 11b-hydroxylated 19- carbon steroids and their 11-keto metabolites, because 11b-hydroxylase (CYP11B1) is expressed only in the adrenal gland and not in the gonad. In addition, other androgens and precursors might be elevated in patients with 21OHD. Recent data has shown elevation of metabolites from the so-called "backdoor pathway" to dihydrotestosterone (DHT) in patients with 21OHD. These intermediates emerge via an enzymatic cascade initiated by the 5�-reduction of 17OHP4, which bypasses the intermediacy of DHEA, AD, or T to the most potent androgen, DHT. In addition, we hypothesize that the abundance of D4-androgens in these patients is facilitated by disrupted adrenal expression of androgenic enzymes and cofactors, conferring the adrenal a gonadal-like zone. The proposed studies aim to (1) determine the zonal distribution of key androgenic enzymes and cofactors within the adrenal cortex in patients with 21OHD and (2) to characterize in detail the adrenal androgen and intermediates in 21OHD, which derive via traditional and novel pathways, with the ultimate goal of identifying adrenal-specific biomarkers of androgen excess. In Aim 1, we will immunostain normal adrenal tissue and adrenal glands obtained from patients with 21OHD and ACTH-dependent Cushing syndrome for CYB5A and 3b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (HSD3B2), two enzymes necessary for androgen synthesis, but normally expressed in different adrenal zones. We hypothesize that 21OHD and chronic ACTH stimulation disrupt the normal adrenal enzyme distribution, contributing to excessive androgen synthesis. In Aim 2, we will characterize steroid profiles using liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of blood samples obtained from patients with classic and non-classic 21OHD and from normal controls.
描述(由申请人提供):先天性肾上腺增生症最常见的形式是 21-羟化酶缺乏症 (21OHD),也是最常见的遗传性疾病之一,所有 21OHD 患者的一个标志特征是肾上腺雄激素过多。来自前体的积累,例如 17-羟基孕酮 (17OHP4),接近有缺陷的酶促步骤,这在辅因子蛋白细胞色素 b5 (CYB5A)、脱氢表雄酮 (DHEA)、其硫酸盐 (DHEAS) 和雄烯二酮 (AD) 的刺激下,通过涉及类固醇 17-羟化酶/17, 20-裂解酶 (CYP17A1) 的可及途径转化为睾酮 (T)。 )被认为是肾上腺来源的主要雄激素前体,尽管血清 17OHP4 长期以来一直被用于检测。监测 CAH 的治疗,它与 DHEA 和 AD 相关性较差;此外,这些常规测量的雄激素与雄激素过量的临床证据之间没有良好的相关性。此外,21OHD 成人的 AD 和 T 的常规测量可能会令人困惑。因为这些类固醇也来源于性腺,肾上腺特有的雄激素产生的生物标志物将是 21OHD 治疗的重大进步。 11b-羟基化 19-碳类固醇及其 11-酮代谢物,因为 11b-羟化酶 (CYP11B1) 仅在肾上腺中表达,而不在性腺中表达。此外,21OHD 患者中其他雄激素和前体可能会升高。数据显示,患有以下疾病的患者中,从所谓的“后门途径”到二氢睾酮(DHT)的代谢物升高21OHD。这些中间体通过 17OHP4 的 5°-还原引发的酶级联产生,绕过 DHEA、AD 或 T 的中间作用,生成最有效的雄激素 DHT。此外,我们还发现了丰富的 D4-雄激素。在这些患者中,雄激素酶和辅因子的肾上腺表达被破坏,从而使肾上腺具有性腺样区域。目的是 (1) 确定 21OHD 患者肾上腺皮质内关键雄激素酶和辅助因子的区域分布,以及 (2) 详细描述 21OHD 中肾上腺雄激素和中间体的特征,这些激素和中间体通过传统和新颖的途径产生,最终识别雄激素过多的肾上腺特异性生物标志物的目标在目标1中,我们将对从患有雄激素过多症的患者获得的正常肾上腺组织和肾上腺进行免疫染色。 CYB5A 和 2 型 3b-羟基类固醇脱氢酶 (HSD3B2) 的 21OHD 和 ACTH 依赖性库欣综合征,这两种酶是雄激素合成所必需的,但通常在不同的肾上腺区域表达。我们发现 21OHD 和慢性 ACTH 刺激会破坏正常的肾上腺酶分布,在目标 2 中,我们将使用液相色谱-串联质谱分析来表征类固醇谱。从经典和非经典 21OHD 患者以及正常对照中获取的血液样本。

项目成果

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