Bile acids and insulin sensitivity
胆汁酸和胰岛素敏感性
基本信息
- 批准号:9759941
- 负责人:
- 金额:$ 55.2万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2018
- 资助国家:美国
- 起止时间:2018-09-01 至 2023-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:3-DimensionalAcidsAddressAdultAgonistAtherosclerosisBile AcidsBile fluidBiochemicalBloodBody WeightBody Weight decreasedCarbonCardiovascular DiseasesCholesterolComplications of Diabetes MellitusDataDevelopmentDiabetes MellitusDietDietary FatsEnergy MetabolismEnterohepatic CirculationEnzymesFaceFatty LiverFatty acid glycerol estersG-Protein-Coupled ReceptorsGPBAR1 geneGTP-Binding Protein alpha Subunits, GsGeneticGlucoseHepaticHepatocyteHigh Fat DietHumanHyperglycemiaHypertriglyceridemiaInsulinInsulin ResistanceIntestinesKnock-outLeptinLipidsLiverLiver diseasesLow-Density LipoproteinsMetabolicMetabolic DiseasesMetabolic PathwayMetabolic dysfunctionModelingMolecularMusNon-Insulin-Dependent Diabetes MellitusNuclear ReceptorsObese MiceObesityOrganoidsPathway interactionsPatientsPatternPharmacologyPhase II Clinical TrialsPhase III Clinical TrialsPhysiologyPositioning AttributeRoleSignal PathwaySignal TransductionStem cellsTestingThinnessTissuesVillusWeight Gainabsorptionbasecardioprotectioncell typechemical geneticsdiabeticgenetic manipulationglucose metabolismhydroxyl groupimprovedin vivoinduced pluripotent stem cellinsulin sensitivityinsulin sensitizing drugsinsulin signalingknock-downlipid metabolismnew therapeutic targetnonalcoholic steatohepatitisnovelnovel therapeutic interventionoral glucose tolerancepatient populationpreventreceptortool
项目摘要
PROJECT SUMMARY
Bile acid (BA) signaling pathways are plausible new therapeutic targets for metabolic disease. One potential
approach is to improve the composition of endogenous BAs. Humans have dozens of species of BAs, and
each is differently able to carry out BA functions. We have previously identified a subset of BAs–those
containing a hydroxyl group at the carbon 12 position–that are regulated by hepatic insulin signaling, increased
in human insulin resistance, and correlated with metabolic dysfunctions. Eliminating 12-hydroxy BAs by
ablating the enzyme required for their synthesis, Cyp8b1, lowers body weight, lipids, and glucose. However the
molecular mechanisms of these improvements are incompletely understood, particularly the mechanisms
leading to improved glycemia. Thus we have identified three fundamental, unanswered questions for our
studies: First, what signaling pathways are required to bring about these improvements? Second, what are the
direct effects of 12-hydroxy BAs on cellular metabolic and signaling cascades? Third, what are the metabolic
benefits of eliminating 12-hydroxy BAs in pre-existing diabetes/obesity? These questions will be addressed in
vivo and ex vivo, using genetic, biochemical, and humanized tools. The proposed studies will improve our
understanding of this conserved enzyme in physiology and its potential as a new therapeutic strategy.
项目概要
胆汁酸(BA)信号通路是代谢疾病的一个潜在的新治疗靶点。
方法是改善内源性BA的组成。人类有数十种BA,并且
每个都能够以不同的方式执行 BA 功能,我们之前已经确定了 BA 的一个子集——这些功能。
在碳 12 位含有羟基——受肝胰岛素信号调节,增加
人胰岛素抵抗,并与通过消除 12-羟基 BA 相关。
消除其合成所需的酶 Cyp8b1,可以降低体重、血脂和葡萄糖。
这些改进的分子机制尚不完全清楚,特别是机制
因此,我们确定了三个基本的、尚未解答的问题。
研究:首先,需要哪些信号通路来实现这些改善?
12-羟基BA对细胞代谢和信号级联的直接影响 第三,代谢有哪些?
消除 12-羟基 BA 对已有糖尿病/肥胖症有何好处?
体内和离体,使用遗传、生化和人性化工具,将改进我们的研究。
了解这种生理学中的保守酶及其作为新治疗策略的潜力。
项目成果
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专著数量(0)
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专利数量(0)
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