EZH2 inhibitors as endoprosthetic device coatings that induce osteogenesis and promote implant osseointegration

EZH2 抑制剂作为内置假体装置涂层，可诱导成骨并促进种植体骨整合

• 批准号: 9464548
• 负责人: Uwe Klein
• 金额: $ 22.49万
• 依托单位: NUMERATE, INC.
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-13 至 2019-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9464548
• 关键词: Acidity; Adipocytes; Adipose tissue; Antineoplastic Agents; Biochemical; Biological Assay; Biological Markers; Biomimetics; Blood Vessels; Bone Diseases; Bone Growth; Bone Matrix; Catalytic Domain; Chondrocytes; Clinic; Complex; Cultured Cells; Dental Implants; Development; Devices; Dimensions; Drug Design; EZH2 gene; Enhancers; Enzymes; Epigenetic Process; Exposure to; Feasibility Studies; Fracture Healing; Genes; Goals; Growth; Homologous Gene; Human; Hydroxyapatites; Impairment; Implant; In Vitro; Joint repair; Kinetics; Knowledge; Laboratories; Lead; Ligands; Limb structure; Longevity; Measures; Mesenchymal Differentiation; Mesenchymal Stem Cells; Modeling; Modification; Myelosuppression; Operative Surgical Procedures; Oral; Orthopedics; Osseointegration; Osteoblasts; Osteogenesis; Osteopenia; Osteoporosis; Patients; Penetration; Pharmaceutical Preparations; Phase; Play; Polycomb; Precipitation; Preparation; Procedures; Property; Replacement Arthroplasty; Research; Research Project Grants; Risk; Safety; Signal Pathway; Signal Transduction; Skeletal Development; Small Business Innovation Research Grant; Solubility; Staining method; Stains; Stromal Cells; Therapeutic; Tissues; Titanium; Toxic effect; Work; aging population; alkalinity; analog; base; beta catenin; bone; cancer therapy; cost effective; design; drug candidate; drug discovery; experience; histone methyltransferase; implant coating; improved; in vivo; inhibitor/antagonist; interest; knock-down; novel; novel therapeutic intervention; osteogenic; osteosarcoma; prevent; programs; scaffold; small molecule; small molecule inhibitor; surface coating

Project Summary/Abstract  With  an  aging  population  and  increased  life  span,  the  number  of  patients  requiring  reconstructive  joint  surgeries  or  joint  replacements  continues  to  increase.    Many  patients  undergoing  arthroplasty  procedures  suffer  from  bone  disorders  such  as  osteoporosis,  severe  arthrosis  or  osteopenia,  with  a  bony  matrix  that  impedes firm anchoring of implants to existing bone.  This results in poor implant osseointegration and aseptic  loosening,  and  requires  revision  surgeries  in  many  patients.  The  need  and  opportunity  exists  for  new  therapeutic strategies that improve bone-­implant contact and device osseointegration.  The objective of the proposed project is to discover small molecule inhibitors of the histone methyltransferase  enhancer  of  zeste  homolog  2  (EZH2)  that  can  be  incorporated  in  the  surface  coating  of  a  model  titanium  device substrate.  Upon release from the substrate, these compounds will stimulate osteogenic differentiation  of  mesenchymal  stem  cells  (MSCs)  at  the  device/tissue  interface,  promoting  bone  growth  and  device  osseointegration.    Dr.  Andre  van  Wijnen  of  Mayo  Clinic  and  others  have  demonstrated  that  EZH2  inhibitors  stimulate  bone  formation  by  decreasing  epigenetic  inhibition  of  the  Wnt/β-­catenin  signaling  pathway.    The  research  described  in  the  current  proposal  will  demonstrate  that  EZH2  inhibitors,  when  incorporated  into  hydroxyapatite  surface  coatings  of  titanium  disks,  will  enhance  osteogenic  differentiation  of  human  MSCs  cultured on the disks as measured by relevant biomarkers and immunohistochemical staining.  Successful  completion  of  this  Phase  I  SBIR  feasibility  study  will  form  the  basis  for  a  program  directed  at  the  development of a drug/device combination product that will greatly enhance implant osseointegration, reduce  the  need  for  revision  surgeries,  and  be  convenient  and  cost  effective  with  respect  to  manufacturing  and  preparations  required  by  surgical  staff.    Relative  to  orally  or  parenterally  administered  compounds,  local  delivery  of  bone  pro-­anabolic  EZH2  inhibitors  at  the  device/tissue  interface  will  minimize  systemic  exposure  and  toxicity,  specifically  myelosuppression  observed  for  EZH2  inhibitors  currently  in  development  for  the  treatment of cancer.  The project leverages the complementary knowledge and capabilities of Numerate, Inc. and Dr. van Wijnen’s  laboratory. Dr. van Wijnen has extensively characterized the effects of EZH2 inhibition on bone formation, and  has  significant  experience  with  assays  that  assess  growth  and  integration  of  MSCs  with  titanium  device  substrates. Numerate’s team is experienced in small molecule drug discovery and development, and will apply  its  ligand-­based,  AI-­driven  small  molecule  drug  design  platform  to  the  design  and  optimization  of  EZH2  inhibitors for use in coated orthopedic implants.

项目概要/摘要 随着人口老龄化和寿命延长，需要重建关节的患者数量 许多接受关节置换手术的患者持续增加。 患有骨质疏松症、严重关节炎或骨质减少等骨骼疾病，其骨基质 阻碍种植体牢固锚定到现有骨骼上，从而导致种植体骨整合不良和无菌。 松动，并且许多患者需要进行修复手术。对于新的治疗的需求和机会是存在的。 改善骨种植体接触和装置骨整合的治疗策略。 该项目的目标是发现组蛋白甲基转移酶的小分子抑制剂 zeste 同系物 2 (EZH2) 的增强剂，可纳入模型钛的表面涂层中 设备基底。从基底释放后，这些化合物将刺激成骨分化。 设备/组织界面处的间充质干细胞 (MSC)，促进骨骼生长和设备 Mayo Clinic 的 Andre van Wijnen 博士和其他人已经证明 EZH2 抑制剂 通过减少 Wnt/β-catenin 信号通路的表观遗传抑制来刺激骨形成。 当前提案中描述的研究将证明，当 EZH2 抑制剂并入 钛盘的羟基磷灰石表面涂层将增强人类间充质干细胞的成骨分化 通过相关生物标志物和免疫组织化学染色测量在磁盘上培养的细胞。 SBIR 第一阶段可行性研究的成功完成将为针对 开发药物/设备组合产品，将大大增强种植体骨整合，减少 修复手术的需要，并且在制造和制造方面方便且具有成本效益 相对于口服或肠胃外施用的化合物，手术人员需要局部用药。 在装置/组织界面处输送骨促合成代谢 EZH2 抑制剂将最大限度地减少全身暴露 和毒性，特别是目前正在开发的 EZH2 抑制剂观察到的骨髓抑制 癌症的治疗。 该项目利用了 Numerate, Inc. 和 van Wijnen 博士的互补知识和能力 van Wijnen 博士在实验室中广泛表征了 EZH2 抑制对骨形成的影响，以及 在评估 MSC 与钛装置的生长和整合方面拥有丰富的经验 Numerate 的团队在小分子药物发现和开发方面经验丰富，并将应用。 其基于配体、人工智能驱动的小分子药物设计平台用于 EZH2 的设计和优化 用于涂层骨科植入物的抑制剂。