Develop a new cisplatin-based drug combination with reduced ototoxicity

开发一种新的顺铂药物组合,降低耳毒性

基本信息

  • 批准号:
    9408928
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-07-05 至 2018-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY In spite of recent new drug developments, platinum-based drugs such as cisplatin are still widely used to treat solid organ malignancies. Besides its limited efficacy, serious side effects have been associated with the use of cisplatin, such as bilateral and irreversible hearing loss. In the cochlea, cisplatin can trigger the production of reactive oxygen species, and activate several other signaling pathways. A variety of agents, mainly based on their antioxidant properties, have been tested against cisplatin-induced ototoxicity. However, many of them show limited efficacies, and also interfere with the therapeutic effect of cisplatin. Extensive in vitro studies have indicated that flunarizine (Sibelium), a drug that blocks T-type calcium channels, can protect cochlear cells against cisplatin-induced cytotoxicity. This drug also has strong anti-tumor activities that act synergistically on several important aspects of cancer treatment. Our preliminary studies have found that flunarizine can synergistically induce cell death with cisplatin in one lung cancer cell line, and it can also protect noise-induced hearing loss. Based on these findings, we propose to develop a new cancer drug combination by testing whether flunarizine can synergistically induce cancer cell death with cisplatin, and at the same time, prevent cisplatin-induced ototoxicity. Because lung cancer is the leading cause of cancer-related death globally, and cisplatin is widely used to treat this disease, here, we will first determine the cytotoxic effects of flunarizine and cisplatin in two lung cancer cell lines: A549 and H1975, and determine whether flunarizine and cisplatin have synergistic effects in these cancer cells when used in combination (Aim 1). We will then determine whether flunarizine can prevent cisplatin- induced ototoxicity in vivo (Aim 2). In short, based on previous studies and our preliminary data, our project goal is to repurpose flunarizine to combine with cisplatin against solid tumors with a focus on lung cancer. This project will generate data important to complete an Investigational New Drug (IND)-enabling data package for future clinical studies. The ultimate goal is to develop an effective cancer drug combination with fewer side effects.
项目摘要 尽管最近有新的药物开发,但铂类药物(例如顺铂)仍然是 广泛用于治疗固体器官恶性肿瘤。除了有限的功效外,严重的副作用还具有 与使用顺铂有关,例如双侧和不可逆的听力损失。在 耳蜗,顺铂可以触发活性氧的产生,并激活其他几种 信号通路。多种代理,主要基于其抗氧化特性,已经是 针对顺铂诱导的耳毒性进行了测试。但是,其中许多表现出有限的功效,也表现出 干扰顺铂的治疗作用。广泛的体外研究表明 Flunarizine(Sibelium)是阻断T型钙通道的一种药物,可以保护人工耳蜗免受 顺铂诱导的细胞毒性。该药物还具有强大的抗肿瘤活性 癌症治疗的几个重要方面。我们的初步研究发现氟纳氨酸 可以在一个肺癌细胞系中与顺铂协同诱导细胞死亡,也可以保护 噪声引起的听力损失。根据这些发现,我们建议开发一种新的癌症药物 通过测试氟纳嗪是否可以协同诱导顺铂诱导癌细胞死亡的组合, 同时,防止顺铂诱导的耳毒性。因为肺癌是主要原因 全球与癌症相关的死亡和顺铂被广泛用于治疗这种疾病,在这里,我们将首先 确定在两种肺癌细胞系中氟纳嗪和顺铂的细胞毒性作用:A549和 H1975,并确定氟纳氨基和顺铂在这些癌细胞中是否具有协同作用 当组合使用时(AIM 1)。然后,我们将确定氟纳氨基是否可以防止顺铂 - 体内诱导的耳毒性(AIM 2)。 简而言之,根据以前的研究和我们的初步数据,我们的项目目标是重新利用 氟苯胺与顺铂与实体瘤结合,重点是肺癌。这个项目将 生成有关完成研究新药(IND)的数据包的重要数据包的数据包 未来的临床研究。最终目标是开发有效的癌症药物组合,较少 副作用。

项目成果

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