Roles of Eukaryotic Translation Initiation Factors in Gene Expression

真核翻译起始因子在基因表达中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9319245
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-07-20 至 2021-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Summary The goal of this project is to elucidate basic mechanisms of eukaryotic translation initiation using structural and other biochemical methods. Eukaryotic translation initiation is highly regulated by elements of the untranslated regions of mRNAs, 5'UTR and 3'UTR, by the cellular concentration of initiation factors, by the action of regulatory proteins and by signaling pathways that are initiated by external messages or cellular events. Dysregulation of translation initiation by elevated levels of initiation factors is found in many forms of cancer. Thus, correcting for out-of-balance initiation with small molecule agents is a promising new route for cancer therapy. The proposed research is focused on the mechanisms by which the small ribosomal particle is recruited to mRNA, mediated by the initiation factors eIF4E, eIF4G and the regulatory phosphoprotein 4EBP-1. The second aspect is focused on scanning of the pre-initiation complex to the AUG initiation codon, aided by the interplay between the initiation factors eIF4A, eIF4G and eIF4H. The third topic is on elucidating the interaction of the Mnk1/2 kinases with the HEAT3 domain of eIF4G and its role in phosphorylating eIF4E, which has been related to metastasis. A significant aspect is to discover and characterize inhibitors of initiation with the goal of developing anti-cancer agents with broad specificity. The research will pursue three specific aims:   1. Regulation of the eIF4E/eIF4G interaction by 4EBP proteins and inhibitors 2. Analyze and target the eIF4G interactions with eIF4A, RNA and eIF4H. 3. Inhibit eIF4G-MNK1/2 interaction to prevent eIF4E phosphorylation and cancer metastases.
概括 该项目的目的是阐明使用真核翻译启动的基本机制 结构和其他生化方法。真核翻译引发受到高度调节 通过细胞浓度 起始因子,通过调节蛋白的作用和信号通路的作用 外部消息或蜂窝事件。主动性水平升高的翻译计划失调 在许多形式的癌症中都发现了因素。那就纠正了小规模的失衡倡议 分子剂是癌症治疗的新途径。拟议的研究集中于 小核糖体的机制 粒子被募集到mRNA,由主动因素EIF4E,EIF4G和调节性介导 磷蛋白4EBP-1。第二个方面的重点是扫描前生成复合物 Aug Initiative密码子,在EIF4A,EIF4G和EIF4H之间的相互作用之间的相互作用的帮助下。这 第三个主题是阐明MNK1/2激酶与EIF4G的热3域的相互作用 它在与转移有关的磷酸化EIF4E中的作用。一个重要方面是 发现和表征起始抑制剂,目的是用 广泛的特异性。该研究将追求三个具体目标:   1。通过4EBP蛋白和抑制剂对EIF4E/EIF4G相互作用调节 2。分析和靶向与EIF4A,RNA和EIF4H的EIF4G相互作用。 3。抑制EIF4G-MNK1/2相互作用,以防止EIF4E磷酸化和癌症转移。

项目成果

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