Biomarkers of Inflammation and Vaso-occlusion in Sickle Cell Disease

镰状细胞病炎症和血管闭塞的生物标志物

基本信息

  • 批准号:
    8998058
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 79.93万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-01-01 至 2017-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary In order to identify new biomarkers to assess the status of patients with sickle cell disease (SCD) we have assembled a team of 5 principal investigators with expertise encompassing clinical investigation, immunology, biomedical engineering and microvascular imaging. The overarching hypothesis underlying our proposal is that the severity of tissue injury in SCD is related to the state of inflammation and vascular perfusion. Our goals are to apply minimally invasive techniques for sensitively assessing inflammation and microvascular occlusion to the analysis of mouse and human SCD: 1) flow cytometry of patient blood to measure iNKT cell activation; and 2) contrast enhanced ultrasound (CEU) to measure vascular volume/perfusion in situ in mice and people. These are validated safe techniques borrowed from the fields of immunology and cardiology. We will relate these measures to other disease indices such as clinical status in people and pulmonary function and intravital microscopy in mice. We recently discovered that iNKT cells, which can be inhibited by activation of adenosine A2A receptors (A2ARs), are activated in mice or persons with SCD. We initiated an ongoing clinical investigation (NIH RC2HL101367) facilitated by the availability of the drug regadenoson, an FDA approved A2AR agonist. Another ongoing SCD clinical trial is evaluating GMI-1070, a pan-selectin inhibitor, to reduce leukocyte adhesion to endothelial cells (EC) and vaso-occlusive episodes. To study leukocyte-EC interactions in greater depth we recruited an authority on adhesion molecules and intravital microscopy. In order to study microvascular perfusion in mice and people we recruited an expert in the technique of CEU to measure vascular perfusion in mouse and human studies. Millions of patients have undergone CEU to measure vascular perfusion in heart and other tissues. These methods will be used to assess three SCD drug candidates in mice and when possible, human studies. These are regadenoson; GMI- 1070; and ATL-801, a preclinical A2BR antagonist that inhibits RBC sickling. After they are validated, our goal is to transfer these techniques to SCD clinical trial sites. We hypothesize that the identification of new biomarkers, flow cytometric and CEU, will be more useful indices of drug effectiveness than currently used clinical outcome measures. In addition, these studies will provide new information about the cellular and molecular events that trigger vaso-occlusion and tissue ischemia in SCD.
项目摘要 为了识别新的生物标志物来评估镰状细胞病(SCD)患者的状态,我们 已经组建了一支由5名主要研究人员组成的团队,具有临床调查的专业知识, 免疫学,生物医学工程和微血管成像。我们的总体假设是我们的 建议是SCD中组织损伤的严重程度与炎症和血管状态有关 灌注。我们的目标是将最小的侵入性技术应用于敏感评估炎症和 微血管闭塞小鼠和人类SCD分析:1)患者血液流式细胞仪至 测量Inkt细胞激活; 2)对比度增强超声(CEU)以测量血管 小鼠和人的原位体积/灌注。这些是从从字段借来的验证的安全技术 免疫学和心脏病学。我们将将这些措施与其他疾病指数(例如 小鼠的人与肺功能和浸润性显微镜。我们最近发现inkt细胞, 可以通过激活腺苷A2a受体(A2AR)激活的小鼠或患者激活的腺苷A2a受体(A2AR)来抑制 scd。我们启动了一项正在进行的临床研究(NIH RC2HL101367)。 FDA批准A2AR激动剂的毒品雷加森。另一项正在进行的SCD临床试验是评估GMI-1070, 一种泛蛋白抑制剂,以减少白细胞粘附于内皮细胞(EC)和血管结合性发作。 为了研究白细胞-EC的相互作用,我们招募了有关粘附分子的权威和 弹药显微镜。为了研究小鼠和人的微血管灌注,我们招募了专家 CEU测量小鼠和人类研究中血管灌注的技术。数百万患者有 经过了CEU,以测量心脏和其他组织中的血管灌注。这些方法将用于 在小鼠中评估三名SCD药物候选物,并在可能的情况下进行人类研究。这些是雷加德森; gmi- 1070;和ATL-801,这是一种临床前A2BR拮抗剂,可抑制RBC病。经过确认后,我们的目标是 将这些技术转移到SCD临床试验地点。我们假设对新的识别 流式细胞仪和CEU的生物标志物将比目前使用的药物有效性更有用 临床结果指标。此外,这些研究将提供有关细胞和细胞的新信息 SCD中引发血管含糊和组织缺血的分子事件。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Induction of antiinflammatory purinergic signaling in activated human iNKT cells.
  • DOI:
    10.1172/jci.insight.91954
  • 发表时间:
    2018-09
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8
  • 作者:
    Jennifer C. Yu;G. Lin;Joshua J Field;J. Linden
  • 通讯作者:
    Jennifer C. Yu;G. Lin;Joshua J Field;J. Linden
Contrast-enhanced ultrasound detects changes in microvascular blood flow in adults with sickle cell disease.
对比增强超声可检测患有镰状细胞病的成人微血管血流的变化。
  • DOI:
    10.1371/journal.pone.0218783
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Lindner,JonathanR;Belcik,Todd;Widlansky,Michael;Harmann,LeanneM;Karafin,MatthewS;Wandersee,NancyJ;Puligandla,Maneka;Neuberg,Donna;Linden,Joel;Field,JoshuaJ
  • 通讯作者:
    Field,JoshuaJ
共 2 条
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