Maximizing the delivery and efficacy of miRNA therapeutics through nanocarrier design

通过纳米载体设计最大化 miRNA 疗法的递送和功效

• 批准号: 9142584
• 负责人: Emily S Day
• 金额: $ 38.18万
• 依托单位: UNIVERSITY OF DELAWARE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-08-01 至 2021-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9142584
• 关键词: Address; Antibodies; Binding; Biodistribution; Biological; Blood Circulation; Breast Cancer Model; Cell Surface Receptors; Cells; Clinical; Clinical Trials; Disease; Disease Progression; Future; Gene Expression; Gene Expression Regulation; Gene Targeting; Half-Life; Intervention; Knowledge; Mediating; Messenger RNA; MicroRNAs; Osteoporosis; Outcome; Process; Proteins; RNA; RNA Degradation; Research Personnel; Resistance; Shapes; Signal Transduction; Site; System; Tissues; Translational Repression; Translations; biological systems; chemical property; design; experience; in vivo; interest; malignant breast neoplasm; nanocarrier; nanoparticle; nuclease; physical property; receptor; targeted agent; therapeutic miRNA; tool; trafficking; uptake

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT    Noncoding  ribonucleic  acid  molecules  called  microRNAs  (miRNAs)  have  recently  emerged  as  important  biological  regulators  that  suppress  the  expression  of  target  genes  via  messenger  RNA  degradation  or  translational repression. Since miRNAs can regulate gene expression, there is intense interest in utilizing these  molecules  as  tools  to  halt  disease  progression.  Unfortunately,  naked  miRNAs  are  not  suitable  for  clinical  use  due  to  their  poor  stability,  limited  circulation  half-­‐‑life,  and  inability  to  enter  cells.  Accordingly,  researchers  have  begun  to  incorporate  miRNAs  into  nanocarriers  to  facilitate  their  in  vivo  delivery.  While  some  progress  has  been  made,  there  is  substantial  room  for  improvement,  evidenced  by  the  fact  that  only  a  single  miRNA  nanocarrier  has  entered  clinical  trials.  This  lack  of  clinical  translation  indicates  there  is  an  urgent  need  for  mechanistic  studies  to  elucidate  the  underlying  principles  that  dictate  the  interactions  between  miRNA  nanocarriers  and  biological  systems.  We  aim  to  address  this  need  by  capitalizing  on  our  unique  expertise  in  nanoparticle  design,  which  includes  experience  with  both  miRNA  nanocarriers  and  targeted  nanoparticle  systems. More specifically, we will elucidate how the physical and chemical properties of miRNA nanocarriers  influence  five  specific  outcomes  related  to  the  challenges  associated  with  in  vivo  miRNA  delivery.  These  include:  stability  and  nuclease  resistance,  cell  uptake  and  intracellular  trafficking,  gene  regulation  potency,  biodistribution,  and  ability  to  halt  progression  of  diseases  including  breast  cancer  and  osteoporosis.  By  studying  these  five  outcomes,  we  can  increase  understanding  of  the  effects  of  miRNA  nanocarriers  on  the  body, as well as the effects of the body on miRNA nanocarriers. This will enable us to establish a set of design  rules  that  govern  the  interactions  between  miRNA  nanocarriers  and  biological  systems  and  which  can  be  applied  in  the  de  novo  synthesis  of  miRNA  nanocarriers  to  maximize  their  site-­‐‑specific  delivery  and  efficacy.  Over the next five years we will focus explicitly on studying how incorporating targeting agents into miRNA  nanocarriers  influences  the  five  aforementioned  outcomes.  By  comparing  different  types  of  targeting  agents  (e.g.,  antibodies  or  proteins)  we  can  increase  knowledge  of  the  mechanisms  of  nanoparticle  interactions  with  cell  surface  receptors  and  the  impact  they  have  on  signal  transduction.  We  hypothesize  that  targeting  agents  can not only promote cell binding, but also manipulate signaling cascades via receptor-­‐‑mediated processes. If  this  hypothesis  is  correct,  combining  miRNA  delivery  with  targeting  agent-­‐‑mediated  signal  cascade  manipulation  may  have  synergistic  effects  on  diseased  cells.  Importantly,  in  the  future  we  will  expand  our  studies to investigate other features of miRNA nanocarriers such as size, shape, and stiffness. This will enable  us to distinguish how the nanocarrier itself influences various biological outcomes. This important information  will enable creation of accurate design rules that will facilitate more efficient clinical translation of new miRNA  nanocarriers for disease intervention.

项目摘要/摘要   称为microRNA（miRNA）的非编码核糖核酸分子最近出现了很重要 通过信使RNA降解抑制靶基因表达的生物调节剂 翻译抑制。由于miRNA可以调节基因表达，因此对使用这些表达有密集的兴趣 分子作为停止疾病进展的工具。不幸的是，裸miRNA不适合临床使用 由于它们的稳定性不佳，循环有限的半衰期以及无法进入细胞的稳定性。根据研究人员的说法 已开始将miRNA纳入纳米载体，以促进其体内递送。而有些进步 已经制造了，有很大的改进空间，这一事实证明了只有一个mirna 纳米载体已进入临床试验。缺乏临床翻译表明迫切需要 机械研究以阐明决定miRNA之间相互作用的基本原理 纳米载体和生物系统。我们旨在通过利用我们独特的专业知识来满足这一需求 纳米颗粒设计，其中包括miRNA纳米载体和靶向纳米颗粒的经验 系统。更具体地说，我们将阐明miRNA纳米载体的物理和化学特性如何 影响与体内miRNA递送相关的挑战有关的五个特定结果。这些 包括：稳定性和核酸酶耐药性，细胞吸收和细胞内运输，基因调节效力， 生物分布以及停止包括乳腺癌和骨质疏松症在内的疾病进展的能力。经过 研究这五个结果，我们可以提高对miRNA纳米载体对 身体以及身体对miRNA纳米载体的影响。这将使我们能够建立一套设计 控制miRNA纳米载体与生物系统之间相互作用的规则，可以是 应用于miRNA纳米载体的从头合成，以最大程度地提高其特定地点的交付和效率。 在接下来的五年中 纳米载体会影响五个早期的信息结果。通过比较不同类型的靶向剂 （例如，抗体或蛋白质）我们可以增加对纳米颗粒相互作用机制的了解 细胞表面受体及其对信号转导的影响。我们假设靶向代理 不仅可以促进细胞结合，还可以通过受体介导的过程来操纵信号级联。如果 该假设是正确的，将miRNA递送与靶向剂 - 介导的信号级联相结合 操纵可能对解散的细胞具有协同作用。重要的是，将来我们将扩大我们的 研究miRNA纳米载体的其他特征，例如大小，形状和刚度。这将启用 我们区分纳米载体本身如何影响各种生物学结果。这个重要的信息 将实现精确的设计规则，从而有助于更有效的新miRNA临床翻译 疾病干预的纳米载体。