Prenatal inflammatory exposures and neonatal immune development

产前炎症暴露和新生儿免疫发育

• 批准号: 9323085
• 负责人: CLAIRE A CHOUGNET
• 金额: $ 56.5万
• 依托单位: CINCINNATI CHILDRENS HOSP MED CTR
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2022-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9323085
• 关键词: Address; Age-Months; Allergic; Amniotic Fluid; Animals; Antigens; Area; Autoimmune Process; Biological Assay; Birth; Blood Circulation; Cell Adhesion Molecules; Cells; Data; Decidua; Development; Diagnosis; Disease; Environmental Exposure; Equilibrium; Etiology; Experimental Models; Exposure to; FOXP3 gene; Fetal Lung; Fetal Membranes; Fetus; Functional disorder; Goals; Growth; Health; Heterogeneity; Histologic; Homing; Human; Immune; Immune response; Immune system; Immunity; Infant; Infiltration; Inflammation; Inflammation Mediators; Inflammatory; Injection of therapeutic agent; Interleukin-1; Interleukin-17; Knowledge; Lead; Life; Lung; Lung Inflammation; Lymphoid Cell; Macaca mulatta; Methylation; Monitor; Morbidity - disease rate; Mucous Membrane; Neonatal; Newborn Infant; Nutritional; Pathway interactions; Perinatal; Phenotype; Placenta; Play; Population; Predisposition; Process; Recruitment Activity; Regulatory T-Lymphocyte; Role; Spleen; T-Lymphocyte; Techniques; Testing; Tissues; Umbilical Cord Blood; Up-Regulation; Vaccines; Woman; anakinra; cytokine; environmental allergen; epigenetic marker; fetal; immune function; in utero; infancy; insight; intraamniotic infection; mucosal site; neonate; orphan nuclear receptor ROR-gamma; pregnant; prenatal; prenatal exposure; progenitor; respiratory; transcription factor; transcriptome; transcriptome sequencing

ABSTRACT  The  “Developmental  Origin  of  Health  and  Disease”  hypothesis  posits  that  susceptibility  to  a  number  of  non-­ communicable  diseases  can  be  influenced  by  in  utero  exposures  (nutritional,  environmental,  inflammatory).  While this hypothesis is increasingly accepted, particularly for diseases with an immune etiology (i.e. allergic,  autoimmune), the mechanisms involved remain unresolved. A major knowledge gap that limits progress in this  area is the remaining paucity of information regarding the “normal” immune processes that occur during critical  pre-­ and perinatal periods, and how this development may be influenced by fetal exposures. One fetal exposure  with a repeated and robust impact on long-­term health is inflammation of the placenta – termed chorioamnionitis  (chorio), which, in severe cases, leads to inflammation of fetal membranes and increased levels of inflammatory  mediators in both the amniotic fluid and the neonates’ cord bloods. Our preliminary data show in human infants  that exposure to severe chorio (1) is associated with respiratory morbidity during early infancy, and (2) leads to  increased levels of the Th17-­associated transcription factor RORC in the circulation in the first month of life. To  get deeper insights into the underlying mechanisms, we have developed an experimental model of chorio in the  Rhesus  macaque,  which  presents  with  very  high  level  of  similarities  with  human  chorio.  Intra-­amniotic  (IA)  injection of LPS into pregnant animals leads to massive neutrophilic infiltration and up-­regulation of inflammatory  cytokines in the chorio-­decidua, and significant changes in the fetal immune system, including (1) severe lung  inflammation;; (2) alteration of the regulatory T cell (Treg)/Th17 balance in the spleen, with the increased accrual  of  “inflammatory  Tregs”;;  and  (3)  increased  proportion  of  activated  type  3  innate  lymphoid  cells  (ILC3)  in  the  mucosal areas. LPS-­induced fetal inflammation was largely driven by IL-­1-­dependent mechanisms.   These data lead us to hypothesize that exposure to chorio induces alterations of the fetal systemic and mucosal  immune system, notably through alterations of Tregs and ILCs, that predispose to post-­natal diseases, including  respiratory problems.  We will (1) analyze in depth the accrual of fetal inflammatory Tregs in the context of chorio,  using single cell RNAseq, methylation profiling and unique functional assays;; (2) analyze how fetal inflammation  directs  the  ontogeny  and  functional  development  of  ILC3  through  detailed  phenotyping  of  ILC  and  their  progenitors for homing/adhesion molecules, analysis of the transcriptome of fetal NHP ILC by scRNAseq, and  the  use  of  unique  ILC3  functional  assays  we  have  developed;;  and  3)  determine  how  fetal  inflammation  longitudinally impacts accumulation of inflammatory Tregs or ILC3 precursor development, and neonatal immune  function, by monitoring control and chorio-­exposed neonates from birth to 4 months of age, characterizing 1) the  normal course of recruitment of inflammatory Tregs and ILC3 in various compartments, and 2) immune responses  to common neonatal vaccines and environmental allergens.

抽象的 “健康与疾病的发展起源”假设认为对许多非 - 可以通过子宫暴露（营养，环境，炎症）影响沟通疾病。 尽管该假设被增加了，特别是对于患有免疫病因的疾病（即过敏， 自身免疫性），涉及的机制仍未解决。一个限制这一进步的主要知识差距 区域是信息的剩余缺乏，这是关键期间发生的“正常”免疫过程 围产期和围产期，以及这种发展如何受胎儿暴露的影响。一种胎儿暴露 对长期健康的重复和牢固影响是PLACETA的炎症 - 称为绒毛膜炎 （Chorio），在严重的情况下，这会导致胎儿炎症和炎症水平升高 羊水和新生儿脐带血的介体。我们的初步数据显示了人类基础设施 暴露于严重的合唱（1）与婴儿早期期间的呼吸道发病有关，（2）导致 在生命的第一个月，在循环中与Th17相关的转录因子RORC的水平增加。到 深入了解潜在机制，我们在 恒河猕猴（Rhesus Macaque）表现出与人类合唱团的相似之处。内部（IA） 将LPS注入怀孕动物会导致大量中性嗜浸润和炎症的上调 合唱 - decidua中的细胞因子，以及胎儿免疫系统的显着变化，包括（1）严重的肺 炎;; （2）脾脏中调节性T细胞（TREG）/TH17平衡的改变，应计量增加 ; （3）增加了活化3型先天性淋巴样细胞（ILC3）的比例增加 粘膜区域。 LPS诱导的胎儿炎症在很大程度上是由IL-1依赖性机制驱动的。 这些数据导致我们假设暴露于合唱团会引起胎儿全身和粘膜的改变 免疫系统，尤其是通过改变Treg和ILC的改变，这些疾病易于产后疾病 呼吸问题。我们将（1）在Chorio的背景下深入分析胎儿炎症性Treg的应计。 使用单细胞RNASEQ，甲基化分析和独特的功能测定； （2）分析胎儿炎症 通过ILC及其的详细表型来指导ILC3的个体发育和功能发展 归巢/粘附分子的祖细胞，scrnaseq对胎儿NHP ILC的转录组和 我们开发的唯一ILC3功能分析的使用； 3）确定胎儿炎症 纵向影响炎症性Treg或ILC3前体发育和新生儿免疫的积累 功能，通过监视从生日到4个月大的控制控制和合唱暴露的新生儿，表征1） 在各种公司中招募炎症性Treg和ILC3的正常课程，以及2）免疫反应 常见的新生儿疫苗和环境过敏原。