A complete map of the top 100 molecules from the gut microbiome

肠道微生物组前 100 个分子的完整图谱

• 批准号: 9162738
• 负责人: MICHAEL ANDREW FISCHBACH
• 金额: $ 110.95万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN FRANCISCO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-09-08 至 2021-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9162738
• 关键词: Address; Analytical Chemistry; Bacteria; Biochemistry; Blood Circulation; Communities; Computational algorithm; Custom; Data; Disease; Future; Genes; Genetic; Genomics; Human; Human Biology; Human Microbiome; Individual; Lead; Maps; Metabolic; Microbiology; Molecular; Natural Products; Output; Pharmaceutical Preparations; Phenotype; Prevention; Process; Research; Role; Running; Specific qualifier value; Testing; To specify; Transplantation; Work; abstracting; gut microbiome; gut microbiota; human disease; interest; metabolic profile; metagenomic sequencing; microbiome; microbiota; small molecule; trend

Abstract    Renewed  interest  in  the  microbiome  has  yielded  numerous  intriguing  findings  about  the  role  of  bacterial  symbionts in human biology and disease. However, most of these findings are correlative and associative;; little  is  known  about  microbiota-­host  interactions  at  the  level  of  molecular  mechanism.  Typical  approaches  to  address this problem are one-­off efforts that attempt to find an individual molecule responsible for a phenotype  of  interest.  Here,  we  propose  to  upend  this  paradigm  by  systematically  studying  one  of  the  most  concrete  contributions  of  the  microbiota  to  human  biology:  the  ‘top  100’  molecules,  by  abundance,  from  the  gut  community.  These  molecules  vary  widely  in  concentration  among  individuals,  can  accumulate  in  host  circulation, and are present at levels that match or exceed the concentration of a typical small molecule drug.  The work we propose here – to determine the bacterial species that produce each of the top 100, and identify  the  genes  responsible  –  will  be  the  first  step  toward  creating  a  capability  to  completely  specify  the  molecular  output of the gut community (which molecules are produced, and which others are not), a process we will pilot  in the current project.    This ensemble of dozens of high-­concentration molecules – to which we are exposed daily – is likely to be a  major driver of human biology and disease. It is not unreasonable to imagine a future in which every human  will  harbor  a  ‘reprogrammed’  (synthetic)  gut  community  whose  molecular  output  has  been  optimized  for  disease treatment and prevention.    The  fields  of  natural  product  discovery  and  microbiome  research  are  dominated  by  genomics-­driven  approaches. The solution we propose here runs entirely counter to this trend: we will start with 1) an empirical  approach that is, in essence, old-­fashioned Bergey’s-­style microbiology outfitted with state-­of-­the-­art analytical  chemistry. Using the rich information we derive from empirical metabolic profiling, we will then 2) use genetics  and  biochemistry  to  identify  the  genes  responsible  for  synthesizing  the  top  100,  3)  use  this  information  to  devise a computational algorithm that can predict metabolic output directly from metagenomic sequence data,  and 4) test our predictions using simple synthetic communities. Our data will create a rich metabolic map of the  top  100,  and  will  enable  the  construction  of  transplant-­ready  synthetic  communities  that  produce  custom  cocktails of desired molecules (and do not produce undesired molecules).

抽象的   人们对微生物组重新产生兴趣，产生了许多关于细菌作用的有趣发现 然而，这些发现大多是相关和关联的；； 在分子机制水平上了解微生物群与宿主相互作用的典型方法。 解决这个问题的方法是一次性努力寻找负责表型的单个分子 在这里，我们建议通过系统地研究最具体的一个来颠覆这一范式。 微生物群对人类生物学的贡献：肠道中按丰度排列的“前 100 个”分子 这些分子在个体之间的浓度差异很大，可以在宿主体内积累。 循环中，其存在水平等于或超过典型小分子药物的浓度。 我们在此提出的工作是确定产生前 100 种细菌的种类，并进行鉴定。 负责的基因——将是创造完全指定分子的能力的第一步 肠道群落的输出（产生哪些分子，不产生哪些分子），我们将试点这个过程 在当前项目中。   我们每天都会接触到的这种由数十种高浓度分子组成的集合很可能是 人类生物学和疾病的主要驱动因素，想象每个人的未来并不是没有道理的。 将拥有一个“重新编程”（合成）的肠道群落，其分子输出已针对 疾病的治疗和预防。   天然产物发现和微生物组研究领域以基因组学驱动为主 我们在这里提出的解决方案与这一趋势完全相反：我们将从 1) 经验开始。 本质上，这种方法是老式的伯吉式微生物学，配备了最先进的分析技术 利用我们从经验代谢分析中获得的丰富信息，我们将 2) 使用遗传学。 和生物化学来识别负责合成前 100 个基因的基因，3) 使用此信息来 设计一种计算算法，可以直接从宏基因组序列数据预测代谢输出， 4) 使用简单的合成群落测试我们的预测。我们的数据将创建丰富的代谢图 前 100 名，并将能够构建可移植的合成社区，以生产定制的 所需分子的混合物（并且不会产生不需要的分子）。