Intranasal Insulin in a Mouse Model of Alzheimer's Disease
阿尔茨海默病小鼠模型中的鼻内胰岛素
基本信息
- 批准号:9050620
- 负责人:
- 金额:$ 49.55万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2014
- 资助国家:美国
- 起止时间:2014-09-01 至 2019-04-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Adverse effectsAffectAftercareAgingAlzheimer&aposs DiseaseAlzheimer&aposs disease modelAmyloid beta-ProteinAmyloid beta-Protein PrecursorAntibodiesApoptosisBlood - brain barrier anatomyBrainBrain regionBypassCell DeathCharacteristicsClinical ResearchCognitionCognitiveCognitive deficitsDefectDoseDrug KineticsEffectivenessFunctional disorderFutureGene ExpressionGermanyGoalsHealthHippocampus (Brain)HumanImpaired cognitionImpairmentIn VitroInsulinInsulin ReceptorInsulin ResistanceIntranasal AdministrationKineticsLabelLeadLearningLiteratureMeasuresMediationMemoryMemory impairmentMetabolicMetabolismModelingMusNasal cavityOxidative StressPatientsPeptidesPeripheralPhenotypeProcessRadioactiveRadioimmunoassayRouteSiteTauopathiesTestingTg2576TherapeuticTimeTissuesVascular DiseasesWorkagedcholinergiccribriform platedesigndisease phenotypedrug discoveryexperiencefeedingimprovedin vivoinsulin sensitivity/resistanceinsulin sensitizing drugsmouse modelneurogenesisneuroinflammationneuron lossneurotoxicityreceptorreceptor expressionreceptor functionreceptor sensitivityresearch studyresponserosiglitazonesynaptogenesistau Proteinsuptake
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Although several clinical studies from two different groups have shown that insulin when given by the intranasal (INL) route results in an almost immediate improvement in cognition in Alzheimer's disease (AD) patients that is sustainable to at least 4 mo, there is very little work examining how INL insulin works. Our preliminary results show that radioactive insulin (I-Ins) reaches the hippocampus after INL administration in mice through a saturable mechanism and that INL insulin improves both learning and memory in an AD mouse model (the aged SAMP8 mouse) at doses that do not affect peripheral metabolism. The cognitive effect of INL insulin is evident in the SAMP8 within 24 h, but new preliminary results submitted in this A1 show further improvement in cognition when INL insulin is repeatedly administered for 2 weeks. In this application, we will examine in the aged SAMP8 mouse three critical aspects that are important to understanding how INL acts in AD, testing the widely held hypothesis that AD is a state in which CNS insulin action is deficient. In SA1, we will
determine the pharmacokinetics and brain distribution of transport of INL administered insulin in the SAMP8. In SA2, we will determine the status of hippocampal insulin receptor expression and function, determining if the aged SAMP8 has CNS insulin resistance. In SA3, we will determine the effects of INL insulin on the AD phenotype as expressed by the aged SAMP8 [increased brain amyloid beta load and vasculopathy , tauopathy, BBB dysfunctions (decreased bulk flow of CSF; P-gp and LRP-1 efflux deficits), cholinergic defect, and oxidative stress], determine the types of cognitive deficits remediable by INL insulin, and determine the effects of INL insulin on gene expression, and hippocampal cell death , synaptogenesis, and neurogenesis. We will also compare the effects of immediate (24 h after treatment) and sustained (2 weeks of treatment) INL insulin administration on key aspects of the phenotype. Overall, these studies will for the first time define how INL insulin works in an AD model.
描述(由申请人提供):尽管来自两个不同组的几项临床研究表明,通过鼻内 (INL) 途径给予胰岛素时,可以立即改善阿尔茨海默病 (AD) 患者的认知能力,并且可持续至少 4 年。 mo,很少有研究研究 INL 胰岛素的工作原理。我们的初步结果表明,在小鼠体内施用 INL 后,放射性胰岛素 (I-Ins) 通过可饱和机制到达海马,并且 INL 胰岛素在不影响 AD 小鼠模型(老年 SAMP8 小鼠)的剂量下改善了学习和记忆能力。外周代谢。 INL 胰岛素的认知效果在 24 小时内在 SAMP8 中很明显,但本 A1 中提交的新初步结果显示,当重复施用 INL 胰岛素 2 周时,认知效果进一步改善。在此应用中,我们将在衰老的 SAMP8 小鼠中检查对于理解 INL 如何在 AD 中发挥作用非常重要的三个关键方面,检验广泛持有的假设,即 AD 是 CNS 胰岛素作用缺陷的一种状态。在 SA1 中,我们将
确定 SAMP8 中 INL 施用胰岛素的药代动力学和脑转运分布。在SA2中,我们将确定海马胰岛素受体表达和功能的状态,确定衰老的SAMP8是否具有CNS胰岛素抵抗。在 SA3 中,我们将确定 INL 胰岛素对老年 SAMP8 所表达的 AD 表型的影响 [脑淀粉样蛋白 β 负荷增加和血管病变、tau 蛋白病、BBB 功能障碍(CSF 总体流量减少;P-gp 和 LRP-1 外流缺陷) )、胆碱能缺陷和氧化应激],确定 INL 胰岛素可纠正的认知缺陷类型,并确定 INL 胰岛素的作用基因表达、海马细胞死亡、突触发生和神经发生。我们还将比较立即(治疗后 24 小时)和持续(治疗 2 周)INL 胰岛素给药对表型关键方面的影响。总体而言,这些研究将首次定义 INL 胰岛素在 AD 模型中的作用机制。
项目成果
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专著数量(0)
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