Genetic protection of hematopoietic stem cells for stable HIV control
造血干细胞的基因保护以稳定艾滋病毒控制
基本信息
- 批准号:8881091
- 负责人:
- 金额:$ 38.5万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2012
- 资助国家:美国
- 起止时间:2012-08-01 至 2016-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Adverse effectsAntiviral AgentsBindingBone MarrowBone Marrow TransplantationCCR5 geneCD34 geneCapsidCell TransplantsCell membraneCell surfaceCellsChemokine (C-C Motif) Receptor 5Chimeric ProteinsCytoprotectionDevelopmentDiseaseDisease remissionEscape MutantFDA approvedGene ExpressionGenesGeneticGenetic EngineeringGoalsGrowthHIVHIV Fusion InhibitorsHIV InfectionsHIV drug resistanceHIV therapyHIV-1HematopoieticHematopoietic stem cellsHumanHuman EngineeringImmuneIn VitroInfectionInterphase CellKnowledgeLeadLentivirus VectorLifeLife Cycle StagesLiverLong-Term EffectsLymphoidMediatingMembraneMembrane FusionMusOrganOrganoidsPatientsPharmaceutical PreparationsPositioning AttributePreventionProductionProteinsPublic HealthReagentResearchResistanceResistance developmentSafetySiteStagingStem cellsTestingTherapeuticTherapeutic StudiesThymus GlandTranscriptTransgenesTransplantationTropismUnited States National Institutes of HealthVariantViralViral Load resultbasecellular transductioncostcost effectivedesigngene therapyin vivoinhibitor/antagonistinnovationinterestmouse modelnovelpreventreconstitutionsmall hairpin RNAstemtherapeutic genevector
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC) based gene therapy holds great promise to provide long-term control of HIV with a single treatment. Like HAART, it is essential to combine multiple drugs to effectively suppress HIV and prevent drug resistant HIV escape mutants. The overall hypothesis of this proposal is that stable introduction of highly potent combinations of anti-HIV genes capable of inhibiting multiple early and late steps of HIV viral lifecycle into HSPC will provide lifelong protection from HIV infection The safety and efficacy of anti-HIV HSPC gene therapy strategies, including inhibition of HIV, lowering of viral load and selective growth advantage of protected cells and prevention of resistance will be evaluated in the recently developed human bone marrow, liver and thymus (BLT) transplanted mouse model. Specific aims are 1) To develop novel multi-pronged anti-HIV gene therapeutic lentiviral vectors and characterize therapeutic reagents to inhibit HIV infection in HSPC and their progeny in vitro 2) To determine the long-term anti-gene expression and stable control of HIV through genetically engineered human HSPC transplant in the BLT mouse model. The approach is innovative because it focuses on novel HIV-1 target HSPC protection and the development of novel potent, broad-range early stage and late stage anti-HIV combinations, maximizing the potential to HIV replication not only in HSPC but also all potential target cells. The proposed research is significant because the results may ultimately lead to an innovative, more effective, more convenient, less toxic, safe and more cost effective way of controlling HIV infection than is currently available. The long-term goal is to advance HSPC based gene therapy research and make rapid progress towards providing a new therapy that leads to stable control of HIV by a single treatment.
描述(由申请人提供):基于造血干细胞/祖细胞(HSPC)的基因治疗有望通过单一治疗长期控制 HIV。与HAART一样,必须联合使用多种药物才能有效抑制HIV并防止产生耐药性HIV逃逸突变体。该提案的总体假设是,将能够抑制 HIV 病毒生命周期早期和晚期多个步骤的高效抗 HIV 基因组合稳定引入 HSPC,将提供终身保护免受 HIV 感染。 抗 HIV HSPC 基因的安全性和有效性治疗策略,包括抑制艾滋病毒、降低病毒载量和受保护细胞的选择性生长优势以及预防耐药性,将在最近开发的人类骨髓、肝脏和胸腺(BLT)移植小鼠模型中进行评估。具体目标是 1) 开发新型多管齐下的抗 HIV 基因治疗慢病毒载体,并表征治疗试剂在体外抑制 HSPC 及其后代中的 HIV 感染 2) 确定 HIV 的长期抗基因表达和稳定控制通过在 BLT 小鼠模型中进行基因工程人类 HSPC 移植。该方法具有创新性,因为它专注于新的 HIV-1 靶点 HSPC 保护,并开发新型有效、广泛的早期和晚期抗 HIV 组合,最大限度地提高 HIV 复制的潜力,不仅在 HSPC 中,而且在所有潜在靶点中细胞。拟议的研究意义重大,因为结果可能最终带来一种比目前可用的创新、更有效、更方便、毒性更小、安全且更具成本效益的控制艾滋病毒感染的方法。长期目标是推进基于 HSPC 的基因治疗研究,并在提供一种通过单一治疗稳定控制 HIV 的新疗法方面取得快速进展。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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