A randomized, double blind, placebo controlled, phase 2 study testing the use of combination multi-allergen food desensitization with dupilumab or omalizumab in multi-food allergic individuals

一项随机、双盲、安慰剂对照 2 期研究，测试在多种食物过敏个体中使用多过敏原食物脱敏联合 dupilumab 或 omalizumab

• 批准号: 9463229
• 负责人: R. Sharon Chinthrajah
• 金额: $ 18.34万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2013-07-01 至 2024-01-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9463229
• 关键词: Address; Allergen Immunotherapy; Allergens; Allergic; Antibodies; B-Lymphocytes; Basophils; Biological Assay; Biopsy; Blood; Blood specimen; Cells; Cellular Structures; Clinical; Clinical Research; Clinical Trials; Combined Modality Therapy; Control Groups; Data Set; Disease; Double-Blind Method; Exposure to; Favorable Clinical Outcome; Follow-Up Studies; Food; Food Hypersensitivity; Genomics; IgE; Immune; Immune response; Immunologic Monitoring; Immunotherapy; Individual; Interleukin-13; Interleukin-4; Link; Longterm Follow-up; Methods; Molecular; Outcome; Participant; Pathway interactions; Patients; Pharmaceutical Preparations; Phase; Placebos; Population; Protocols documentation; Randomized; Refractory; Regimen; Reporting; Research Design; Safety; Sampling; Severity of illness; Site; T-Lymphocyte; Testing; Tissues; Withdrawal; Work; allergic response; anti-IgE; clinical phenotype; cytokine; desensitization; disease heterogeneity; food allergen; food challenge; immunotherapy trials; improved; novel therapeutics; omalizumab; oral immunotherapy; phase 2 study; primary endpoint; response; screening; secondary endpoint; side effect; success; virtual

PROJECT SUMMARY  It is estimated that as many as 30% of people with food allergy (FA) suffer from multiple FAs. The immune  mechanisms  underlying  different  clinical  outcomes  of  oral  immunotherapy  (OIT)  are  not  well  understood,  particularly  in  multi-­food  allergic  individuals,  and  it  is  not  clear  to  what  extent  combining  OIT  with  other  immunomodulating therapies might improve the safety or efficacy of OIT in FA, or the durability of favorable  clinical outcomes. There is an unmet need for new therapies in FA, since OIT is associated with refractory or  fail-­to-­treat populations, likely due to a number of cellular and molecular endotypes and clinical phenotypes.  Because the cytokines IL-­4 and IL-­13 are important immune drivers of FA that act upstream of IgE in generating  an allergic response, to address these challenges, our approach is to conduct a pilot, phase 2, multiple food  allergen OIT (mOIT) study to compare the safety, efficacy and durability of mOIT combined with the anti-­IL-­ 4Rα  antibody  dupilumab  (DmO)  vs.  mOIT  alone,  and  vs.  mOIT  combined  with  the  anti-­IgE  antibody,  omalizumab (OmO). We hypothesize that such combination therapy could improve the safety, efficacy and/or  durability of mOIT in multi-­FA patients. We also hypothesize that DmO, but not OmO, will improve sustained  unresponsiveness outcomes vs. mOIT alone, due to the effects of dupilumab on the actions of IL-­4 and IL-­13.  Our  study  will  provide  samples  at  screening,  throughout  OIT,  and  long-­term  after  OIT,  for  key  bioassays  in  Projects  2  (B  cells),  3  (T  cells)  and  4  (basophils).  Our  study  thus  offers  an  arguably  unique  opportunity  to  achieve  our  overall  objective:  creating  a  comprehensive  dataset  of  the  clinical  and  immune  monitoring  outcomes of OIT protocols to better understand mechanisms of FA and to improve the safety and efficacy of  FA therapy. Our specific aims are to: 1) Test whether treatment with mOIT combined with either omalizumab  or dupilumab vs. mOIT alone results in a higher proportion of participants being able to pass a food challenge  at week 24 (primary endpoint) and after a period of allergen withdrawal at week 30 (a secondary endpoint);;  2) Determine whether these OIT protocols have lasting effects on the efficacy and safety of these treatments,  and on changes in the subjects' immune responses that were induced by such treatments;; and 3) Obtain GI  biopsies of participants to permit a detailed analysis of immune cells and their products in GI tissues, at entry  into the trial to identify features associated with FA at the disease site, and over the course of OIT to evaluate  whether and how these features might change. Project 1 will be the first study to evaluate and compare each  immunomodulating drug combined with mOIT vs. mOIT alone: the novelty of the study design combined with  detailed mechanistic studies of blood and GI biopsies will permit us to advance the mechanistic understanding  of FA and OIT, and to establish more effective and safer approaches to FA treatment.

项目概要 据估计，多达 30% 的食物过敏 (FA) 患者患有多种 FA。 口服免疫疗法（OIT）不同临床结果的机制尚不清楚， 特别是对于多种食物过敏的个体，目前还不清楚 OIT 与其他食物结合使用的程度。 免疫调节疗法可能会提高 FA 中 OIT 的安全性或有效性，或有利的持久性。 由于 OIT 与难治性或难治性相关，因此 FA 对新疗法的需求尚未得到满足。 无法治疗的人群，可能是由于许多细胞和分子内型以及临床表型。 因为细胞因子 IL-4 和 IL-13 是 FA 的重要免疫驱动因子，在 IgE 的上游发挥作用，产生 过敏反应，为了应对这些挑战，我们的方法是进行试点，第二阶段，多种食物 过敏原 OIT (mOIT) 研究比较 mOIT 与抗 IL- 联合的安全性、有效性和持久性 4Rα抗体dupilumab (DmO)与单独的mOIT相比，以及与mOIT与抗IgE抗体组合相比， 奥马珠单抗（OmO）。我们假设这种联合疗法可以提高安全性、有效性和/或 我们还假设 DmO（而不是 OmO）会持续改善多 FA 患者的 mOIT 持久性。 由于 dupilumab 对 IL-4 和 IL-13 作用的影响，与单独使用 mOIT 相比，出现无反应结果。 我们的研究将为筛选、整个 OIT 以及 OIT 后的长期提供样本，用于以下领域的关键生物测定： 因此，我们的研究提供了一个有争议的独特机会，即项目 2（B 细胞）、3（T 细胞）和 4（嗜碱性粒细胞）。 实现我们的总体目标：创建临床和免疫监测的综合数据集 OIT 协议的结果，以更好地理解 FA 机制并提高 FA 的安全性和效率 我们的具体目标是：1) 测试 mOIT 是否与奥马珠单抗联合治疗。 或 dupilumab 与单独使用 mOIT 相比，能够通过食物挑战的参与者比例更高 在第 24 周（主要终点）和在第 30 周停用过敏原一段时间后（次要终点）；； 2) 确定这些 OIT 方案是否对这些治疗的效率和安全性产生持久影响， 以及此类治疗引起的受试者免疫反应的变化；以及 3) 获取 GI； 对参与者进行活组织检查，以便在进入时对胃肠道组织中的免疫细胞及其产物进行详细分析 进入试验以确定疾病部位与 FA 相关的特征，并在 OIT 过程中进行评估 这些特征是否以及如何改变，项目 1 将是第一个评估和比较每个特征的研究。 免疫调节药物联合 mOIT 与单独 mOIT：研究设计的新颖性结合 对血液和胃肠道活检进行详细的机械研究将使我们能够加深对机械的理解 FA 和 OIT，并建立更有效、更安全的 FA 治疗方法。