Screening for allosteric modulators of the protease activated receptor 4

筛选蛋白酶激活受体 4 的变构调节剂

基本信息

  • 批准号:
    8629339
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-09-30 至 2016-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): This grant is in response to PAR-12-058, Solicitation of Assays for High Throughput Screening to Discover Chemical Probes. Platelets play a critical role in thrombosis, the major cause of mortality and morbidity. Thrombin is present during neurotrauma and activates protease activated receptors, which causes oxidative stress and inflammation locally. PAR4 expression is increased under these conditions, which could lead to serious neurodegenerative sequelae. Medical management of acute coronary syndrome and cerebrovascular injury is centered on anti-platelet therapies. Currently available therapies, aspirin, clopidogrel, and ?IIb?3 inhibitors, do not fully attenuate platelet activation, can have delayed onset and long lived effects, and are linked to adverse bleeding events. Thrombin receptor antagonists (TRAs) are highly awaited in clinical medicine but Vorapaxar, a TRA that targets PAR1, was recently shown in Phase III clinical trials to increase clinically significant bleeding including intracranial hemorrhage. Because of PAR4's low affinity for thrombin, it is activated locally at the site of the 3-dimensional clot as more thrombin builds up. Because of the delay in activation we hypothesize that PAR4 antagonism might not affect hemostasis as potently and thus may be a better therapeutic target than PAR1 in thrombosis and cerebrovascular injury. Inhibition of PAR4 would not perturb signaling through the PAR1 receptor, which is essential for basic hemostasis during injury. Our major hypothesis is that inhibition of PAR4 is a potential target for platelet inhibition in thrombosis and cerebrovascular injury. Due to the lack of tool compounds, the field's understanding of the role of PAR4 in physiological environments is limited. To address these questions, we will 1) screen for negative allosteric modulators/competitive antagonists of PAR4. These compounds will avoid the difficulty that comes from trying to displace the tethered ligand which is present at molar concentrations. We will build on Vanderbilt's many successes in generating novel ligands that target the allosteric sites of GPCRs by running a triple add HTS screen, 2) we will identify compounds which inhibit thrombin stimulation of PAR4 and are selective for PAR4 in CHO cells and human platelets which express PAR4 endogenously, 3) we will determine whether the mechanism of inhibition is competitive or non-competitive using Schild analysis. These studies should provide valuable tool compounds which would have advantages of temporal and spatial specificity, becoming efficacious only when thrombin is present.
描述(由申请人提供):该赠款是对PAR-12-058的响应,对高吞吐量筛查的测定征集以发现化学探针。血小板在血栓形成中起着至关重要的作用,这是死亡率和发病率的主要原因。凝血酶存在于神经瘤期间,并激活蛋白酶活化受体,这会导致氧化应激和局部炎症。在这些条件下,PAR4表达增加,这可能导致严重的神经退行性后遗症。急性冠状动脉综合征和脑血管损伤的医疗管理集中在抗血小板疗法上。目前可用的疗法,阿司匹林,氯吡格雷和?iIB?3抑制剂,不会完全减弱血小板的激活,会延迟发作并长期生命的效果,并且与不良出血事件有关。在临床医学中,凝血酶受体拮抗剂(TRAS)高度等待,但是靶向PAR1的VORAPAXAR最近在III期临床试验中显示,以增加临床意义的出血,包括颅内出血。由于PAR4对凝血酶的低亲和力,随着更多的凝血酶的积累,它在3维凝块的位置被局部激活。由于激活的延迟,我们假设PAR4拮抗作用可能不会像有效的那样影响止血,因此在血栓形成和脑血管损伤中可能比PAR1更好。 PAR4的抑制不会通过PAR1受体扰动信号传导,这对于损伤过程中碱性止血至关重要。我们的主要假设是,抑制PAR4是血栓形成和脑血管损伤中血小板抑制的潜在靶标。由于缺乏工具化合物,该领域对PAR4在生理环境中的作用的理解是有限的。为了解决这些问题,我们将1)筛选PAR4的负变构调节器/竞争性拮抗剂。这些化合物将避免试图取代以摩尔浓度的束缚配体的困难。我们将基于范德比尔特(Vanderbilt)在产生新的配体中的许多成功,这些配体通过运行三重添加HTS屏幕来瞄准GPCR的变构位点,2)我们将确定抑制PAR4刺激的化合物,并且在CHO细胞中对PAR4的选择性为PAR4在CHO细胞和PAR4中表达PAR4的pAL4的pAR4是内在的,3)我们是否会使用分析或不转化为竞争性的竞争性。这些研究应提供有价值的工具化合物,这些工具化合物将具有时间和空间特异性的优势,只有在存在凝血酶时才能有效。

项目成果

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