Role of B2 in Brown Fat Transcription and Development

B2 在棕色脂肪转录和发育中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8690046
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.48万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-09-10 至 2017-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Obesity is a global health epidemic associated with several metabolic diseases, such as type 2 diabetes. While white adipose tissue (WAT) accumulates fat as energy storage that in excess results in obesity, brown adipose tissue (BAT) dissipates energy as heat via non-shivering thermogenesis. Recently, substantial functional BAT has been proven to be present even in adult humans-a finding which has generated considerable interest, since an increase in BAT activity may be protective against obesity. Inducing thermogenic genes such as uncoupling protein-1 (UCP1) and promoting BAT development could be therapeutic strategies for obesity. Thus, it is critical to elucidate the BAT transcriptional network. We have identified a novel zinc finger transcription factor, B2, which is preferentially expressed in BAT compared to WAT and other tissues and is induced drastically upon cold exposure. We found that B2 directly binds to and robustly activates the UCP1 promoter. The putative B2 binding element is found in the promoter regions of other BAT-enriched genes, and we detected binding and activation of PGC1¿ promoter by B2. B2 expression is increased during brown adipocyte differentiation. We found that constitutive expression of B2 enhances brown adipocyte differentiation, whereas shRNA knockdown inhibits differentiation. The B2 knockout mice that we have generated show drastically decreased BAT mass with abnormal brown adipocyte morphology and decreased expression of UCP1 and other BAT-enriched genes. The goal of this research is to understand how B2 activates UCP1 and other BAT genes and the role of B2 in the BAT development and function. Aim 1 is to examine the molecular mechanisms underlying B2 activation of UCP1 and other BAT-enriched genes and how B2 is induced upon cold exposure. Aim 2 is to investigate the role of B2 in brown adipocyte differentiation in vitro. Aim 3 is to employ gain- and loss-of function approaches in mice to examine the function of B2 in vivo. This research will contribute to the emerging field of BAT biology and may provide new targets for obesity therapeutics.
描述(由申请人提供):肥胖是一种与多种代谢疾病相关的全球性健康流行病,例如 2 型糖尿病。白色脂肪组织 (WAT) 会积累脂肪作为能量储存,过量会导致肥胖,而棕色脂肪组织 (BAT) 则会导致肥胖。最近,已证明即使在成年人体内也存在大量功能性 BAT,这一发现引起了人们极大的兴趣,因为 BAT 活性的增加可能具有预防作用。诱导解偶联蛋白 1 (UCP1) 等产热基因和促进 BAT 发育可能是肥胖的治疗策略,因此,阐明 BAT 转录网络至关重要。与 WAT 和其他组织相比,B2 优先在 BAT 中表达,并且在冷暴露时被显着诱导。我们发现 B2 直接结合并强力激活 UCP1 启动子。其他富含 BAT 的基因的启动子区域,我们检测到 PGC1 的结合和激活B2 启动子的表达在棕色脂肪细胞分化过程中增加,而 shRNA 敲低则抑制了棕色脂肪细胞的分化。 UCP1 和其他 BAT 富集基因的表达 本研究的目的是了解 B2 如何激活 UCP1 和其他 BAT 基因以及 B2 在 BAT 发育中的作用。目标 1 是研究 B2 激活 UCP1 和其他富含 BAT 的基因的分子机制,以及 B2 在冷暴露时如何被诱导。目标 3 是研究 B2 在体外棕色脂肪细胞分化中的作用。采用小鼠功能获得和丧失的方法来检查 B2 的体内功能。这项研究将为 BAT 生物学的新兴领域做出贡献,并可能为肥胖治疗提供新的目标。

项目成果

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