Mechanisms of the eukaryotic chaperonin TRiC/CCT and its cochaperone Prefoldin

真核伴侣蛋白 TRiC/CCT 及其伴侣蛋白 Prefoldin 的机制

基本信息

  • 批准号:
    8725199
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 5.51万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-09-01 至 2015-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Many proteins are dependent upon chaperones to properly fold. Failure to fold correctly is associated with many diseases including cancer and aging associated neurodegenerative disorders. While most chaperones are redundant in function, TRiC and its homologous chaperonins are essential in all kingdoms. All eukaryotic chaperonins are composed of two rings stacked back to back, each formed by 7-9 subunits that produce a central cavity that encapsulates substrates. TRiC-mediated folding is driven by ATP binding and hydrolysis, which regulate its conformational cycle. While progress has been made in understanding the mechanism of simpler homo-oligomeric archaeal chaperonins, the mechanism of folding by the eukaryotic chaperonin, TRiC, which is composed of eight paralogous subunits, has remained elusive. Importantly, the divergence of the subunits has provided unique folding properties allowing TRiC to fold essential eukaryotic substrates that the homologous chaperonins are incapable of folding. TRiC is also assisted by the hetero-hexameric cochaperone Prefoldin, which is thought to transfer non-natively folded substrates to TRiC. The goal of this proposal is to study mechanistic, functional and structural aspects of the ATP-dependent conformational cycle of TRiC and the mechanisms of TRiC substrate-recognition; I also aim to define whether and how these TRiC functions are modulated by Prefoldin. The Frydman lab has developed a system in yeast that allows replacement of any of the TRiC subunits with the same subunit containing lethal mutations, and has extensive experience and tools to address these questions in vivo and in vitro.
描述(由申请人提供):许多蛋白质依赖于分子伴侣才能正确折叠。未能正确折叠与许多疾病有关,包括癌症和与衰老相关的神经退行性疾病。虽然大多数伴侣在功能上是多余的,但 TRiC 及其同源伴侣蛋白在所有王国中都是必不可少的。所有真核伴侣蛋白均由两个背靠背堆叠的环组成,每个环由 7-9 个亚基形成,产生一个封装底物的中央空腔。 TRiC 介导的折叠由 ATP 结合和水解驱动,从而调节其构象循环。虽然在理解更简单的同源寡聚古菌伴侣蛋白的机制方面取得了进展,但由八个旁系同源亚基组成的真核伴侣蛋白 TRiC 的折叠机制仍然难以捉摸。重要的是,亚基的分歧提供了独特的折叠特性,使 TRiC 能够折叠同源伴侣蛋白无法折叠的重要真核底物。 TRiC 还得到异源六聚共伴侣蛋白 Prefoldin 的协助,该蛋白被认为可将非天然折叠底物转移至 TRiC。本提案的目标是研究 TRiC ATP 依赖性构象循环的机制、功能和结构方面以及 TRiC 底物识别机制;我还旨在定义这些 TRiC 功能是否以及如何由 Prefoldin 调节。 Frydman 实验室开发了一种酵母系统,可以用含有致命突变的相同亚基替换任何 TRiC 亚基,并且拥有丰富的经验和工具来解决体内和体外的这些问题。

项目成果

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