Vitamin D3, Calcium and Biomarkers of Gut Barrier Function

维生素 D3、钙和肠道屏障功能的生物标志物

基本信息

  • 批准号:
    8755182
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.61万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-07-01 至 2016-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Calcium supplementation educes sporadic colorectal adenoma recurrence, and higher serum vitamin D levels are associated with reduced risk for colorectal cancer, the second leading cause of cancer deaths in the U.S. Despite strong biological plausibility and supportive observational data, the independent and synergistic anti- neoplastic effects of calcium and vitamin D in humans are not clear. Proposed mechanisms have included protection of the colonic epithelium against bile acids, direct effects on the cell cycle, modulation of growth factors signaling, inflammation, and immune function. Based on basic science and limited human evidence, we propose to test a novel hypothesis that calcium and vitamin D supplementation strengthens the gut mucosal barrier as indicated by modulation of cell cycle, cell adhesion, receptors responsive to bacterial components, and markers of intestinal inflammation in humans. We also hypothesize that these changes in the colon will be accompanied by decreases in circulating levels of biomarkers of colonic hyperpermeability and pro-inflammatory cytokines. We will investigate this in an adjunct study to an ongoing multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2 x 2 factorial chemoprevention clinical trial (n = 2,259) of supplemental calcium (1,200 mg elemental calcium daily as calcium carbonate) and vitamin D3 (1,000 IU daily), alone and in combination vs. placebo over 3 - 5 years (the 'parent study'). A sub-set of participants (n = 112) with "non-prep" biopsies of normal-appearing rectal mucosa taken at baseline and 1-year follow-up sigmoidoscopies is selected for this adjunct study. The primary aims of the proposed study are to 1) obtain preliminary data on the separate and joint effects of calcium and vitamin D3 supplementation on biomarkers of gut barrier function (Ki-67/MIB-1, caspase-3, TLR4, TLR5, ZO-1, claudin-1, occludin, mucin-17, E-cadherin, and beta-catenin) and inflammation (NFkappaB and TNFalpha) in biopsies of normal-appearing rectal mucosa, and 2) investigate whether the findings for the tissue-specific biomarkers are correlated with circulating biomarkers of gut barrier function (specific IgG and IgA to lipopolysaccharide [LPS] and flagellin, LPS binding protein [LBP], and intestinal fatty acid binding protein [I-FABP]) and inflammation (GM-CSF, IFNgamma, IL-6, IL-1beta, IL-2, IL-8, IL- 10, IL-12p70, and TNFalpha). The proposed scope of work is limited to laboratory and statistical analyses using biological samples and questionnaire data from the 'parent study'. This adjunct study offers a unique, cost-effective opportunity in a large, ongoing trial in humans to explore a novel hypothesis that calcium and vitamin D beneficially modulate gut barrier function, and to elucidate the combined effects of calcium and vitamin D on biomarkers of gut barrier function and inflammation. Understanding the role of vitamin D and calcium in gut barrier function is of great importance, not only to colorectal neoplasm chemoprevention, but also to the prevention of multiple pathological conditions of the gastrointestinal tract.
描述(由申请人提供):补充钙可减少散发性结直肠腺瘤复发,较高的血清维生素 D 水平与结直肠癌风险降低相关,结直肠癌是美国癌症死亡的第二大原因。尽管有很强的生物学合理性和支持性观察数据,但钙和维生素 D 对人体的独立和协同抗肿瘤作用尚不清楚。提出的机制包括保护结肠上皮免受胆汁酸的侵害、对细胞周期的直接影响、生长因子信号传导、炎症和免疫功能的调节。基于基础科学和有限的人类证据,我们建议测试一个新的假设,即钙和维生素 D 的补充可以增强肠道粘膜屏障,这一点通过调节细胞周期、细胞粘附、对细菌成分敏感的受体以及肠道炎症标志物来表明。人类。我们还假设结肠中的这些变化将伴随着结肠通透性过高和促炎细胞因子的生物标志物循环水平的降低。我们将在一项正在进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2 x 2 因子化学预防临床试验 (n = 2,259) 的补充钙(每天 1,200 毫克元素钙,以碳酸钙形式)的辅助研究中对此进行研究和维生素 D3(每天 1,000 IU),单独使用或联合使用,与安慰剂相比,持续 3 - 5 年(“家长研究”)。本辅助研究选择了一组参与者(n = 112),这些参与者在基线时对外观正常的直肠粘膜进行了“非准备”活检,并进行了一年的乙状结肠镜检查。本研究的主要目的是 1) 获得关于补充钙和维生素 D3 对肠道屏障功能生物标志物(Ki-67/MIB-1、caspase-3、TLR4、TLR5、ZO)的单独和联合影响的初步数据。 -1、claudin-1、occludin、mucin-17、E-钙粘蛋白和 β-连环蛋白)和炎症(NFkappaB 和 TNFalpha) 2) 研究组织特异性生物标志物的发现是否与肠道屏障功能的循环生物标志物相关(脂多糖 [LPS] 和鞭毛蛋白的特异性 IgG 和 IgA、LPS 结合蛋白 [LBP] 和肠脂肪酸 结合蛋白 [I-FABP])和炎症(GM-CSF、IFNγ、IL-6、IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10、IL-12p70 和 TNFα)。拟议的工作范围仅限于使用来自“母体研究”的生物样本和问卷数据进行实验室和统计分析。这项辅助研究在一项正在进行的大型人体试验中提供了一个独特的、具有成本效益的机会,以探索钙和维生素 D 有益调节肠道屏障功能的新假设,并阐明钙和维生素 D 对肠道生物标志物的综合影响屏障功能和炎症。了解维生素 D 和钙在肠道屏障功能中的作用非常重要,不仅对于结直肠肿瘤的化学预防,而且对于预防胃肠道的多种病理状况也非常重要。

项目成果

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