Bioinformatics Tools for Genomic Analysis of Tumor and Stromal Pathways in Cancer

用于癌症肿瘤和基质途径基因组分析的生物信息学工具

基本信息

  • 批准号:
    8606837
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.48万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-02-01 至 2018-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Many solid tissues consist of two distinct anatomical compartments: the glandular epithelium and its surrounding stroma. Grossly dissected tumor samples include varying amounts of adjacent stroma, which may provide important clues to tumor initiation and progression; also, matching samples of normal tissue from the same individual include stromal, epithelial and other cells. Studies considering multiple tissue compartments for each patient allow for a deeper level of scientific investigation than normally seen in genomic analyses, but also pose unique challenges. Bioinformatics tools to address even the most basic scientific questions posed by these studies are lacking. Currently available methods to computationally separate expression from the different tissue compartments have a limited utility in addressing these questions, as they do not retain patients' individual and uniqu gene expression profile. This significantly limits our present ability to reproducibly infer tumor and stroma driven cancer molecular subtypes, and hence hampers downstream analysis of predicting personalized therapeutic targets. This proposal is to develop from the ground up the data analytic tools to address these two important challenges, and to demonstrate the utilization of these tools by investigating mechanisms by which obesity may affect the tumor-stroma interaction in prostate cancer patients. One of the proposed tools will provide the ability to dissect computationally the signals from individual cell types. This would accelerate research on the role of the surrounding environment (the microenvironment) across all cancer types, because it would permit the utilization of mixed samples to interrogate, at least partially, the transcriptional programs of multiple tissue compartments. Today, researchers must apply time-consuming approaches such as laser-capture microdissection (LCM) to physically dissect specimens if they want pure cell populations for expression profiling. The other proposed tool addresses the cross-talk question: what is the relationship between the transcriptional programs in the tumor and the surrounding (say stromal) cells? Is the activation of any stromal pathway associated with the activation of the same or different pathway in the tumor? Are specific combinations of pathway activities in the stroma and pathway activities in the tumor associated with worse prognosis? Are these combinations associated with treatment response? Are stromal gene signatures, alone or in conjunction with tumor information, predictive of progression and response to therapy? These are questions for which no statistical tools are available. We propose simple and effective analysis tools to address them. Lastly, our methods will allow investigation of the effect of obesity on tumor-stroma cross-talk in prostate cancer. It would use an outstanding existing resource, it would be the first of its kind, and has the potentia to generate important new hypotheses on the underlying mechanisms linking obesity and lethal prostate cancer.
描述(由申请人提供):许多实体组织由两个不同的解剖结构组成:腺上皮及其周围的间质。大体解剖的肿瘤样本包括不同数量的邻近基质,这可能为肿瘤的发生和进展提供重要线索;此外,来自同一个体的正常组织的匹配样本包括基质细胞、上皮细胞和其他细胞。考虑每个患者的多个组织区室的研究允许比基因组分析中通常看到的更深入的科学研究,但也提出了独特的挑战。甚至缺乏解决这些研究提出的最基本科学问题的生物信息学工具。目前可用的从不同组织区室计算分离表达的方法在解决这些问题时效用有限,因为它们不能保留患者个体和独特的基因表达谱。这极大地限制了我们目前可重复地推断肿瘤和基质驱动的癌症分子亚型的能力,从而阻碍了预测个性化治疗靶点的下游分析。该提案旨在从头开始开发数据分析工具来解决这两个重要的挑战,并通过研究肥胖可能影响前列腺癌患者肿瘤间质相互作用的机制来证明这些工具的利用。所提出的工具之一将提供通过计算方式剖析来自单个细胞类型的信号的能力。这将加速对周围环境(微环境)在所有癌症类型中的作用的研究,因为它将允许利用混合样本来询问(至少部分询问)多个组织区室的转录程序。如今,如果研究人员想要获得纯细胞群进行表达谱分析,则必须采用激光捕获显微切割 (LCM) 等耗时的方法对样本进行物理解剖。另一个提出的工具解决了串扰问题:肿瘤中的转录程序与周围(例如基质)细胞之间的关系是什么?任何基质途径的激活是否与肿瘤中相同或不同途径的激活相关?基质中途径活性和肿瘤中途径活性的特定组合是否与较差的预后相关?这些组合与治疗反应相关吗?基质基因特征(单独或与肿瘤信息结合)是否可以预测进展和治疗反应?这些问题没有可用的统计工具。我们提出简单有效的分析工具来解决这些问题。最后,我们的方法将允许研究肥胖对前列腺癌肿瘤基质串扰的影响。它 将利用现有的优秀资源,这将是同类中的第一个,并且有潜力就肥胖和致命性前列腺癌之间的潜在机制产生重要的新假设。

项目成果

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