Rescue of broadly neutralizing mAbs using native trimer

使用天然三聚体拯救广泛中和的单克隆抗体

基本信息

  • 批准号:
    8411099
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 45.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-05-01 至 2017-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Broadly neutralizing antibodies (bNAbs) may be crucial component of the protective immunity conferred by an effective HIV-1 vaccine. Ab responses in natural HIV-1 infection are overwhelmingly non-neutralizing. However, a fraction of patients do eventually develop exceptionally broad and potent bNAb responses. We hypothesize that a better understanding of the specificities that underlie this broad serum neutralization will enable us to identify the most desirable targets and develop a full spectrum of vaccine design strategies. New epitopes may be particularly amenable to design or attractive by being unusually broad or potent. Researchers have recently accessed various monoclonal bNAbs (mbNAbs) by high throughput functional screening and/or by targeted selection of memory B cells from infected donors who exhibit broad serum NAb responses. However, these efforts remain challenging, in part due to the rarity of desirable memory B cells and the lack of authentic baits to select new specificities. Based on the premise that native Env trimers are the exclusive targets of NAbs, here we propose using virus-like particles (VLPs) bearing only native Env trimers as baits to retrieve novel mbNAbs that will illuminate novel sites of vulnerability. Our Specific Aims are: Specific Aim 1: To investigate monoclonal bNAb relationships on native trimer VLPs. We will determine the binding relationships of various mbNAb pairs by trimer VLP ELISA. Any antagonistic or synergistic combinations we identify could impact the therapeutic or prophylactic applications of mbNAb combinations. Selected mbMAb combinations will be further investigated in neutralization synergy assays. Specific Aim 2: To map the specificities of broadly neutralizing sera using native trimer VLPs. We will evaluate the ability of a panel of broadly neutralizing HIV+ sera to inhibit trimer VLP binding by the panel of mbNAbs used in Aim 1. This will allow us to prioritize B cell selections (Aim 3) from donor PBMCs whose sera exhibit novel NAb specificities. Specific Aim 3: To rescue mbNAbs using fluorescent trimer VLPs as baits. With an expert collaborator, we will develop methods to use fluorescently labeled trimer VLPs as baits and probe donor PBMCs to label and retrieve mbNAb clones responsible for broad serum neutralization. We will prioritize donors whose sera appear to target unique epitopes from mapping studies in Aim 2. Specific Aim 4: To characterize new mbNAbs. We will determine the specificity, breadth and potency of new mbNAbs. We will examine their binding relationships with other mbNAb specificities on the native trimer, as in Aim 1. To better understand their ontogeny, we will also examine their sequences, segment usage and divergence from nearest germline. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: The public health relevance of this proposal is to better understand why bNAbs generated in HIV-1-infected individuals are far more effective than any NAbs thus far induced by vaccination. We will focus on expanding the repertoire of completely new specificities. This will provide new knowledge on the vulnerable sites on HIV-1 and impetus to induce similar responses in vaccine setting. New antibodies may also be useful in prophylactic or therapeutic settings, especially if they recognize novel sites on the virus are potent, broad and/or act in synergy with others.
描述(由申请人提供):广泛中和抗体(bNAb)可能是有效的 HIV-1 疫苗所赋予的保护性免疫的关键组成部分。自然 HIV-1 感染中的抗体反应绝大多数是非中和性的。然而,一小部分患者最终确实产生了异常广泛且有效的 bNAb 反应。我们假设,更好地了解这种广泛的血清中和作用背后的特异性将使我们能够确定最理想的目标并开发全方位的 疫苗设计策略。新表位可能特别适合设计,或者由于异常广泛或有效而具有吸引力。研究人员最近通过高通量功能筛选和/或从表现出广泛血清 NAb 反应的受感染供体中针对性选择记忆 B 细胞,获得了各种单克隆 bNAb (mbNAb)。然而,这些努力仍然具有挑战性,部分原因是所需记忆 B 细胞的稀有性以及缺乏选择新特异性的真实诱饵。基于天然 Env 三聚体是 NAb 的唯一靶标的前提,我们建议使用仅带有天然 Env 三聚体的病毒样颗粒(VLP)作为诱饵来检索新的 mbNAb,从而照亮新的漏洞位点。 我们的具体目标是: 具体目标 1:研究单克隆 bNAb 与天然三聚体 VLP 的关系。我们将通过三聚体 VLP ELISA 确定各种 mbNAb 对的结合关系。我们发现的任何拮抗或协同组合都可能影响 mbNAb 组合的治疗或预防应用。选定的 mbMAb 组合将在中和协同测定中进一步研究。 具体目标 2:利用天然三聚体 VLP 绘制广泛中和血清的特异性。我们将评估一组广泛中和 HIV+ 血清抑制目标 1 中使用的 mbNAb 组结合三聚体 VLP 的能力。这将使我们能够优先从其血清表现出新的 NAb 特异性的供体 PBMC 中选择 B 细胞(目标 3) 。 具体目标 3:使用荧光三聚体 VLP 作为诱饵来拯救 mbNAb。我们将与专家合作者一起开发使用荧光标记的三聚体 VLP 作为诱饵和探针供体 PBMC 来标记和检索负责广泛血清中和的 mbNAb 克隆的方法。我们将优先考虑目标 2 中的图谱研究中血清似乎针对独特表位的捐赠者。 具体目标 4:表征新的 mbNAb。我们将确定新 mbNAb 的特异性、广度和效力。我们将检查它们与天然三聚体上其他 mbNAb 特异性的结合关系,如目标 1 中所示。为了更好地了解它们的个体发育,我们还将检查它们的序列、片段使用以及与最近种系的分歧。 公共健康相关性:该提案的公共健康相关性是为了更好地理解为什么 HIV-1 感染者体内产生的 bNAb 比迄今为止通过疫苗接种诱导的任何 Nab 更有效。我们将专注于扩展全新的特性。这将提供有关 HIV-1 脆弱部位的新知识,并推动在疫苗环境中引发类似的反应。新抗体也可能用于预防或治疗环​​境,特别是如果它们认识到病毒上的新位点是有效的、广泛的和/或与其他抗体协同作用的话。

项目成果

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