The role of Activin A signaling in esophageal cell invasion

激活素A信号在食管细胞侵袭中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8442894
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.74万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-07-01 至 2017-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The transforming growth factor ? (TGF??) superfamily of signaling molecules fulfills essential functions in development and disease. Activins are members of this superfamily. Activin A (Act A) and TGF?? overlap in their intracellular signaling cascades and function and have multiple common downstream targets. We have previously demonstrated that coordinated loss of TGF?? receptor II and E-cadherin results in cell invasion. These genetically manipulated esophageal keratinocytes show activation of the common downstream target Smad2 despite the absence of functional TGF?? receptor II. These data indicate that Act A may be responsible for Smad2 activation in the absence of canonical TGF?? signaling in esophageal keratinocytes. The interaction of the epithelium with the surrounding microenvironment is essential for maintaining epithelial homeostasis. A knowledge gap exists as no mechanism for the dual function of Act A in the maintenance and disruption of homeostasis similar to TGF?? has been described yet. Our long-term goal is to produce mechanistic insights into the signaling pathways mediating epithelial-mesenchymal crosstalk. Our central hypothesis for this study is that Act A signaling is a major regulator of epithelial-mesenchymal transition (EMT) and epithelial-mesenchymal crosstalk in the esophagus. Our preliminary data show the increased secretion of Act A in organotypic cultures and increased cell invasion of esophageal keratinocytes in Boyden chamber assays after Act A stimulation. Therefore, we propose to utilize state-of-the-art approaches and novel mouse models to demonstrate the role of Act A in squamous homeostasis in vitro and in vivo. These data will advance our understanding of TGF?? superfamily signaling in the esophagus. To test our hypothesis we pursue the following specific aims: 1) To determine how Act A signaling results in EMT and esophageal cell invasion. 1a) To define autocrine Act A signaling in esophageal epithelial cells and 1b) To analyze the functional consequences of ActRIIB loss. 2) To determine how paracrine Act A signaling induces fibroblast activation. 3) To identify the role of Act A in esophageal homeostasis in vivo. In the first aim, an established shRNA approach to suppress Act A and ActRII??, as well as overexpression thereof will be used to show the causal effects of Activin signaling on EMT and cell invasion. We have shown the successful use of organotypic cultures to demonstrate the disruption of epithelial homeostasis by altered epithelial-mesenchymal crosstalk. We will utilize this system to identify how paracrine Act A secretion induces fibroblast activation in the second aim. In specific aim 3, we make use of mouse models with targeted loss of E-cadherin and TGF?? receptor in the esophagus, which we have successfully developed. The approach is innovative, because it mimics the microenvironment by incorporating stromal and epithelial components in the analysis. The proposed research is significant, because it is expected to identify the role of a novel player, Activin A, in esophageal homeostasis.
描述(申请人提供):转化生长因子? (TGF ??)信号分子的超家族履行发育和疾病中的基本功能。激活素是该超家族的成员。激活素A(A ACT A)和TGF ??在其细胞内信号级联和功能中重叠,并具有多个常见的下游靶标。我们以前已经证明了TGF的协调损失?受体II和E-钙粘蛋白会导致细胞侵袭。尽管没有功能性TGF,但这些遗传操纵的食管角质形成细胞显示了公共下游靶标SMAD2的激活?受体II。这些数据表明,在没有规范TGF的情况下,ACT A可能负责SMAD2激活?食管角质形成细胞中的信号传导。上皮与周围微环境的相互作用对于维持上皮稳态至关重要。知识差距不存在ACT A双重功能在维持和破坏类似于TGF的双重功能的机制?已经描述了。我们的长期目标是对介导上皮 - 间质串扰的信号通路产生机理见解。我们在这项研究的中心假设是,ACT A信号传导是食管中上皮 - 间质转变(EMT)和上皮 - 间质串扰的主要调节剂。我们的初步数据表明,ACT A在器官培养物中的分泌增加,并增加了ACTA刺激后,在Boyden室内测定中食管角质形成细胞的细胞侵袭。因此,我们建议利用最先进的方法和新型的小鼠模型来证明A ac a在体外和体内的鳞状稳态中的作用。这些数据将提高我们对TGF的理解?食管中的超家族信号传导。为了检验我们的假设,我们追求以下特定目的:1)确定ACT A的信号如何导致EMT和食管细胞侵袭。 1A)在食管上皮细胞中定义自分泌作用A信号传导和1B)分析Actriib损失的功能后果。 2)确定旁分泌作用A信号传导如何诱导成纤维细胞激活。 3)确定A法在体内的食管稳态中的作用。在第一个目的中,将使用已建立的SHRNA抑制A和ACTRII的shRNA方法,以及其过表达的方法,将用于显示激活素信号传导对EMT和细胞侵袭的因果作用。我们已经表明,通过改变的上皮 - 间质串扰,成功地使用了器官培养物来证明上皮稳态的破坏。我们将利用该系统来确定旁分泌作用A分泌如何在第二个目标中诱导成纤维细胞激活。在特定的目标3中,我们利用具有针对性损失E-钙粘着蛋白和TGF的小鼠模型?我们成功发展的食道受体。该方法具有创新性,因为它通过在分析中纳入基质和上皮成分来模仿微环境。拟议的研究很重要,因为它有望确定新型玩家Activin A在食管稳态中的作用。

项目成果

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