Impact of AICD on TCR Transduced T Cells for Adoptive Immunotherapy

AICD 对用于过继免疫治疗的 TCR 转导 T 细胞的影响

基本信息

项目摘要

In this study, we postulate that the failure of adoptive T cell therapy against recurrent melanoma may be based in part on the CD8+ T cell susceptibility to tumor-Induced suppression). Here, we show that TCR costimulation by NKG2D signaling in CD8+ T cells results in resistance to suppression by TGF-beta, augmented formation of cells resembling central memory and enhanced cytolytic function. We established a direct correlation between these traits and NKG2D co-stimulation, through upregulation of a recently described negative regulator of TGF-beta signaling in T cells, termed regulator of G-protein signaling 3 (RGS3), and repression of T-bet expression. We also found that memory CD8+ T cells express high levels of RGS3 and are resistant to tumor-induced suppression. Thus, we propose to study how NKG2D signaling in tyrosinase-reactive TCR-transduced (TIL 13831) effector and memory CD8+ T cells affects their resistance to suppression. Hypothesis 1: If NKG2D signaling in CD8+ T cells enhances cytolytic function, augments RGS3 expression and represses T-bet, then NKG2D-co-stimulated CD8+ T cells will be highly functional against tumors by acquisition of resistance to TGF-beta-mediated suppression and augmented formation of MPECs and long-term T cell memory. Hypothesis 2: If the characteristic functional response by central memory cells is faster, stronger, of longer duration and resistant to TGF-beta; then TCR-transduced CD8+ memory T cells will result in cells with similar functional abilities, and if not, then responses and resistance will be recovered by NKG2D engagement. In Specific Aim 1, we will determine how NKG2D co-stimulatory signaling in TCR transduced CD8+ T cells against melanoma affects their resistance to tumor-induced suppression, short-lived effectors and memory-progenitor effector cells formation and effector/memory development. In Specific Aim 2, we will determine how NKG2D signaling in CD8+ memory T cells serving as recipients of TCR TIL 13831 affects their resistance to tumor-induced suppression, persistence and function. We will also study the effects of NKG2D signaling in human TCR-transduced CD8+ T cells prior and after transfer into patients participating in the clinical trial
在这项研究中,我们假设针对复发性黑色素瘤的过继性 T 细胞疗法的失败可能部分是基于 CD8+ T 细胞对肿瘤诱导的抑制的敏感性。在这里,我们发现 CD8+ T 细胞中 NKG2D 信号传导的 TCR 共刺激导致对 TGF-β 抑制的抵抗,增强了类似中枢记忆的细胞的形成并增强了细胞溶解功能。我们通过上调最近描述的 T 细胞中 TGF-β 信号传导的负调节因子(称为 G 蛋白信号传导调节因子 3 (RGS3))和抑制 T-bet 表达,在这些性状与 NKG2D 共刺激之间建立了直接相关性。我们还发现记忆 CD8+ T 细胞表达高水平的 RGS3,并且对肿瘤诱导的抑制具有抵抗力。因此,我们建议研究酪氨酸酶反应性 TCR 转导 (TIL 13831) 效应细胞和记忆 CD8+ T 细胞中的 NKG2D 信号如何影响其对抑制的抵抗力。假设 1:如果 CD8+ T 细胞中的 NKG2D 信号传导增强溶细胞功能、增加 RGS3 表达并抑制 T-bet,那么 NKG2D 共刺激的 CD8+ T 细胞将通过获得对 TGF-β 介导的抑制的抵抗力而具有高度的抗肿瘤功能。增强 MPEC 的形成和长期 T 细胞记忆。假设2:如果中枢记忆细胞的特征性功能反应更快、更强、持续时间更长并且对TGF-β具有抵抗力;那么 TCR 转导的 CD8+ 记忆 T 细胞将产生具有相似功能能力的细胞,如果没有,那么反应和抵抗将通过 NKG2D 的参与来恢复。在具体目标 1 中,我们将确定 TCR 转导的 CD8+ T 细胞中针对黑色素瘤的 NKG2D 共刺激信号如何影响其对肿瘤诱导的抑制、短命效应细胞和记忆祖效应细胞形成以及效应/记忆发育的抵抗力。在具体目标 2 中,我们将确定作为 TCR TIL 13831 受体的 CD8+ 记忆 T 细胞中的 NKG2D 信号如何影响其对肿瘤诱导的抑制、持久性和功能的抵抗力。我们还将研究 NKG2D 信号传导对人类 TCR 转导的 CD8+ T 细胞在转移至参与临床试验的患者体内之前和之后的影响

项目成果

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