Obesity, Inflammation, and Lung Injury After Lung Transplantation

肺移植后的肥胖、炎症和肺损伤

基本信息

  • 批准号:
    8504114
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 80.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-05-23 至 2017-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Lung transplantation is a life-saving therapy for adults with advanced lung diseases, such as interstitial lung disease and chronic obstructive pulmonary disease. The success of lung transplantation is limited by poor early and late outcomes. Primary graft dysfunction (PGD), a form of acute lung injury (ALI) occurring within 72 hours of lung transplantation, is the leading cause of death early after lung transplantation and contributes to chronic lung allograft dysfunction. We recently identified obesity as a novel risk factor for PGD. The mechanism underlying this association is not known, but obesity-related inflammation could contribute. Obesity is characterized by a chronic systemic inflammatory state due to the accumulation of pro-inflammatory adipose tissue macrophages (ATMs), T cells, and other immune cells. Adipocytes and ATMs secrete inflammatory mediators, chemoattractants, and adipokines, such as leptin, visfatin, and resistin, that could contribute to the development of ALI. We hypothesize that adipose tissue inflammation increases during lung transplant surgery and contributes to PGD, and that pro-inflammatory ATMs and T cells drive this process. To test our hypothesis, we propose leverage the existing infrastructure of the Lung Transplant Outcomes Group perform a prospective cohort study that includes (1) measurement of intrathoracic, visceral, and subcutaneous adipose tissue mass using quantitative CT imaging, (2) immunophenotyping of macrophages and T cells from intrathoracic adipose tissue and lymph nodes obtained immediately before and after lung transplantation, and (3) measurement of adipokines and cytokines in plasma and bronchoalveolar lavage (BAL) fluid and lymphocyte phenotypes in the circulating and lung compartments in participants at three lung transplant centers (Columbia, Penn, and Duke) to accomplish three Specific Aims: Specific Aim 1: Determine the associations of intrathoracic, visceral, and subcutaneous adipose tissue volume with the risk of PGD after lung transplantation; Specific Aim 2: Determine whether adipose tissue inflammation is associated with the risk of PGD; and Specific Aim 3: Determine whether plasma and BAL adipokine levels are associated with the risk of PGD. This application proposes to generate new knowledge on the role of adipose tissue inflammation in the development of PGD. The application is innovative in combining rigorous epidemiologic and translational approaches and the use of quantitative CT imaging of adipose tissue, which could help to improve the prediction of PGD risk and enhance transplant selection criteria. In addition, we propose to identify specific molecules that could be targeted in phase II clinical trials to decrease PGD risk and potentially improve outcomes after lung transplantation.
描述(由申请人提供):肺移植是对患有晚期肺病(例如间质性肺病和慢性阻塞性肺病)的成年人的一种挽救生命的疗法。肺移植的成功受到早期和晚期结果不佳的限制。原发性移植物功能障碍 (PGD) 是肺移植后 72 小时内发生的一种急性肺损伤 (ALI),是肺移植后早期死亡的主要原因,并导致慢性同种异体肺移植功能障碍。我们最近发现肥胖是 PGD 的一个新危险因素。这种关联的机制尚不清楚,但肥胖相关的炎症可能有所贡献。肥胖的特点是由于促炎脂肪组织巨噬细胞 (ATM)、T 细胞和其他免疫细胞的积累而导致慢性全身炎症状态。脂肪细胞和 ATM 分泌炎症介质、趋化剂和脂肪因子,例如瘦素、内脂素和抵抗素,这些可能有助于脂肪细胞的形成。 阿里。我们假设肺移植手术期间脂肪组织炎症增加并导致 PGD,而促炎 ATM 和 T 细胞驱动这一过程。为了检验我们的假设,我们建议利用肺移植结果小组的现有基础设施进行一项前瞻性队列研究,其中包括(1)使用定量 CT 成像测量胸内、内脏和皮下脂肪组织质量,(2)巨噬细胞的免疫表型分析和肺移植前后立即从胸内脂肪组织和淋巴结获得的 T 细胞,以及 (3) 血浆和支气管肺泡灌洗液中脂肪因子和细胞因子的测量(BAL) 三个肺移植中心(哥伦比亚、宾夕法尼亚和杜克)参与者循环和肺室中的液体和淋巴细胞表型,以实现三个具体目标: 具体目标 1:确定胸内、内脏和皮下脂肪组织的关联肺移植后体积与PGD风险;具体目标2:确定脂肪组织炎症是否与PGD风险相关;具体目标 3:确定血浆和 BAL 脂肪因子水平是否与 PGD 风险相关。该应用旨在产生关于脂肪组织炎症在 PGD 发展中的作用的新知识。该应用的创新之处在于将严格的流行病学和转化方法与脂肪组织定量 CT 成像的使用相结合,这有助于提高 PGD 风险的预测并提高移植选择标准。此外,我们建议确定可在 II 期临床试验中靶向的特定分子,以降低 PGD 风险并可能改善肺移植后的结果。

项目成果

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