Role of BMPs in Adipogenesis, Mitochondrial Function and Energy Metabolism

BMP 在脂肪形成、线粒体功能和能量代谢中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8485591
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.79万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-05-01 至 2016-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): We are in the midst of a worldwide epidemic of obesity, which is a major risk factor for type 2 diabetes and is closely linked to other components of metabolic syndrome, including insulin resistance, dyslipidemia, hypertension, fatty liver, and increased risk of cardiovascular disease. The development of obesity not only depends on the balance between food intake and energy utilization but also on the balance between white adipose tissue, which is the primary site of triglyceride storage, and brown adipose tissue, which is specialized for energy expenditure. Recently, compelling evidence reveals that brown fat is present and active in adult humans, and its presence and activity are inversely associated with adiposity and indexes of metabolic syndrome. Thus, inducing brown fat differentiation and function becomes a very attractive way to counteract obesity. Our long-term goal is to gain fundamental knowledge of the cellular lineage specification of brown fat and the inductive signals determining brown adipose formation, and to use this knowledge to develop potential therapeutic approaches to treat obesity. Recently, we and others have gained insight into the cellular origin of brown fat cells and the factors that underlie the divergent differentiation fates and functions of different adipose depots. Combining cellular, molecular and physiological approaches, we have discovered that the developmental signaling molecule bone morphogenetic protein (BMP) 7 specifically promotes brown adipocyte differentiation and function. In addition, we have identified and isolated a subpopulation of endogenous progenitors residing in murine brown fat, white fat, and skeletal muscle. The developmental fate of these progenitors is regulated by BMP7. Therefore, we hypothesize that BMP7 functions as an inductive signal providing instructive cues to progenitors to differentiate into brown fat lineage, thereby playing a significant role in whole body energy metabolism. In this grant, we propose to directly test this hypothesis by determining the interplay between tissue resident progenitors and niche factor BMP7 in determining brown fat cell fate using conditional knockout models and cell isolation approaches. At the molecular level, we will determine the role of microRNAs in mediating BMP7's brown adipogenic effect. Finally, we will delineate the physiological role of BMP7 signaling in the regulation of brown adipogenesis and whole body energy metabolism using murine models with specific impairments of BMP7 signaling in the niche cell, the progenitors, and the mature brown adipocytes and determine whether increasing the availability of BMP7 in proximity to adipose progenitors in vivo can lead to increased brown fat-mediated energy expenditure. Accomplishing the proposed studies will not only improve our current understanding of brown fat development and energy metabolism, but also suggest a novel pathway in the regulation of energy expenditure, and ultimately help to develop potential therapeutic approaches to treat obesity and its many related disorders.
描述(由申请人提供):我们正处于全球肥胖流行之中,肥胖是 2 型糖尿病的主要危险因素,并且与代谢综合征的其他组成部分密切相关,包括胰岛素抵抗、血脂异常、高血压、脂肪肝,并增加心血管疾病的风险。肥胖的发生不仅取决于食物摄入和能量利用之间的平衡,还取决于甘油三酯储存的主要场所白色脂肪组织和专门用于能量消耗的棕色脂肪组织之间的平衡。最近,令人信服的证据表明,棕色脂肪在成年人中存在且活跃,其存在和活性与肥胖和代谢综合征指数呈负相关。因此,诱导棕色脂肪分化和功能成为对抗肥胖的一种非常有吸引力的方法。我们的长期目标是获得棕色脂肪细胞谱系规范和决定棕色脂肪形成的诱导信号的基础知识,并利用这些知识开发治疗肥胖的潜在治疗方法。 最近,我们和其他人深入了解了棕色脂肪细胞的细胞起源以及不同脂肪库不同分化命运和功能背后的因素。结合细胞、分子和生理学方法,我们发现发育信号分子骨形态发生蛋白(BMP)7 特异性促进棕色脂肪细胞的分化和功能。此外,我们还鉴定并分离了存在于小鼠棕色脂肪、白色脂肪和骨骼肌中的内源祖细胞亚群。这些祖细胞的发育命运由 BMP7 调节。因此,我们假设 BMP7 作为诱导信号,为祖细胞分化为棕色脂肪谱系提供指导性线索, 从而在全身能量代谢中发挥重要作用。在这项资助中,我们建议通过使用条件敲除模型和细胞分离方法确定组织驻留祖细胞和生态位因子 BMP7 之间的相互作用来直接检验这一假设,以确定棕色脂肪细胞的命运。在分子水平上,我们将确定 microRNA 在介导 BMP7 的棕色脂肪形成作用中的作用。最后,我们将利用小生境细胞、祖细胞和成熟棕色脂肪细胞中 BMP7 信号传导特定损伤的小鼠模型,描绘 BMP7 信号传导在调节棕色脂肪生成和全身能量代谢中的生理作用,并确定是否增加可用性BMP7 靠近体内脂肪祖细胞可导致棕色脂肪介导的能量消耗增加。完成拟议的研究不仅将提高我们目前对棕色脂肪发育和能量代谢的理解,而且还提出了调节能量消耗的新途径,并最终有助于开发治疗肥胖及其许多相关疾病的潜在治疗方法。

项目成果

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