Regulation of Inflammatory Responses in the Cochlea

耳蜗炎症反应的调节

基本信息

  • 批准号:
    8386904
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.04万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-12-01 至 2013-09-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Inflammation is a beneficial host response to foreign challenges or tissue injury that leads ultimately to the restoration of tissue structure and function. Leukocyte migration to sites of injury or infection is a defining step of inflammatory responses. In the mammalian cochlea, however, leukocyte migration into the auditory organ must be prevented as it may abolish the endocochlear potential by disrupting the tight-junction barrier at the organ of Corti luminal border (anatomically defined as the reticular lamina), leading to apoptosis of sensorimotor outer hair cells and irreversible, profound deafness. Thus, leukocytes are never found in the organ of Corti except in cases of extreme, irreversible cochlear damage. The mechanism used by the cochlea to prevent leukocyte migration is still unknown. The current gold standard clinical strategy to protect the organ of Corti against inflammatory damage is the local delivery of glucocorticoids. However, the mechanism by which glucocorticoids confer this protection is also unknown. The goal of this proposal is to fill these gaps in our knowledge, a crucial step in our quest to understand the regulation of inflammatory responses in the mammalian cochlea. Our preliminary studies provide strong support to the following hypotheses: 1) Annexin A1 (ANXA1), a pivotal regulator of many aspects of the innate and adaptive immune systems, have a major role in preventing leukocyte migration into the OC and facilitating the resolution phase of the inflammatory response; 2) glucocorticoids stimulate guinea pig Hensen cells to release ANXA1 via a myosin IIC-driven mechanism; and 3) Hensen cells store ANXA1 inside the prominent lipid droplets filling their cytoplasm. Thus, we propose to use the guinea pig as an in vivo model, an auditory cell line as an in vitro model, and a combination of non-overlapping techniques and methodological approaches to test these hypotheses by addressing the following Specific Aims: 1) Demonstrate that ANXA1 released by Hensen cells prevents leukocyte migration, 2) Elucidate the mechanism/s involved in the intracellular transport and release of ANXA1, and 3) Identify and characterize the mechanism/s involved in the storage and release of ANXA1 by Hensen cell lipid droplets.
描述(由申请人提供):炎症是宿主对外来挑战或组织损伤的有益反应,最终导致组织结构和功能的恢复。白细胞迁移至损伤或感染部位是炎症反应的决定性步骤。然而,在哺乳动物耳蜗中,必须防止白细胞迁移到听觉器官,因为它可能通过破坏柯蒂管腔边界器官(解剖学上定义为网状层)的紧密连接屏障来消除耳蜗内电位,从而导致耳蜗细胞凋亡感觉运动外毛细胞和不可逆的重度耳聋。因此,除了极端的、不可逆的耳蜗损伤的情况外,在柯蒂氏器中从未发现白细胞。耳蜗阻止白细胞迁移的机制仍不清楚。目前保护柯蒂氏器官免受炎症损伤的金标准临床策略是局部递送糖皮质激素。然而,糖皮质激素提供这种保护的机制尚不清楚。该提案的目标是填补我们知识上的空白,这是我们寻求了解哺乳动物耳蜗炎症反应调节的关键一步。我们的初步研究为以下假设提供了强有力的支持:1) 膜联蛋白 A1 (ANXA1) 是先天性和适应性免疫系统许多方面的关键调节因子,在防止白细胞迁移到 OC 和促进 OC 的消退阶段发挥着重要作用。炎症反应; 2)糖皮质激素通过肌球蛋白IIC驱动机制刺激豚鼠Hensen细胞释放ANXA1; 3) Hensen 细胞将 ANXA1 储存在充满细胞质的突出脂滴内。因此,我们建议使用豚鼠作为体内模型,听觉细胞系作为体外模型,并结合非重叠技术和方法论方法,通过解决以下具体目标来检验这些假设:1)证明Hensen 细胞释放的 ANXA1 可阻止白细胞迁移,2) 阐明 ANXA1 的细胞内转运和释放所涉及的机制,以及 3) 识别并表征Hensen 细胞脂滴储存和释放 ANXA1 的机制。

项目成果

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