Discovery, Design, and Development of Phosphonic Acid Antibiotics
膦酸抗生素的发现、设计和开发
基本信息
- 批准号:7932615
- 负责人:
- 金额:$ 47.63万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2009
- 资助国家:美国
- 起止时间:2009-09-30 至 2011-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Phosphonic acids represent a potent, yet underexploited,
group of bioactive compounds with great promise in the treatment of human disease. A wide variety of
phosphonates are produced in nature and many have useful bioactive properties. Among these are
fosfomycin, a common treatment for acute cystitis during pregnancy, and FR900098, a novel treatment
(and cure!) for malaria. Others include phosphinothricintripeptide (PIT), a widely used herbicide, and K-
26, a compound with great promise in the treatment of high blood pressure. The targets of phosphonate
inhibitors vary widely, allowing their use in the treatment of a wide variety of conditions, yet despite their
utility, surprisingly little is known regarding the biosynthesis of these natural products. As outlined in this
proposal, we believe there is ample reason to believe that (i) additional natural phosphonic acid
products remain to be discovered (including ones with novel therapeutic targets), (ii) that a wealth of
novel biochemistry and secondary metabolism will be discovered during characterization of phosphonic
acid biosynthetic pathways, (iii) that currently known compounds can be modified and improved and (iv)
that more economical methods for their production can be developed. The proposed Program Project
addresses each of these topics via a multidisciplinary research program involving microbiology,
biochemistry, chemistry, metabolic engineering and structural biology. We propose four intertwined
research projects to discover, design and develop novel and known phosphonic acid antibiotics. The
first project involves discovery, identification and characterization of gene clusters encoding phosphonic
acid biosynthesis using microbial genetics and molecular biology. The second project involves the
chemical and biochemical characterization of these biosynthetic pathways, including several entirely
unprecedented enzymatic reactions involved in synthesis of these C-P bond-containing compounds.
The third project involves bioengineering of natural and designed phosphonic acid biosynthetic
pathways to allow overproduction of phosphonic acid antibiotics. The fourth project is focused on the
development and use of mass-spectrometry to detect and quantify phosphonic acids and to
characterize the biochemical reactions involved in their synthesis. The project will be housed in the new
Institute for Genomic Biology at the University of Illinois, where the program project team will occupy a
single, large contiguous laboratory.
膦酸是一种有效但尚未充分利用的
一组在治疗人类疾病方面具有巨大前景的生物活性化合物。种类繁多
膦酸盐在自然界中产生,许多具有有用的生物活性。其中包括
磷霉素(一种治疗妊娠期急性膀胱炎的常用药物)和 FR900098(一种新型治疗方法)
(并治愈!) 疟疾。其他包括草胺膦三肽 (PIT)(一种广泛使用的除草剂)和 K-
26,一种在治疗高血压方面很有前景的化合物。膦酸盐的靶标
抑制剂差异很大,允许它们用于治疗多种病症,但尽管它们
令人惊讶的是,人们对这些天然产物的生物合成知之甚少。如本文所述
提案中,我们认为有充分的理由相信(i)额外的天然膦酸
产品仍有待发现(包括具有新治疗靶点的产品),(ii)
在膦酸的表征过程中将发现新的生物化学和次级代谢
酸生物合成途径,(iii) 目前已知的化合物可以被修改和改进,以及 (iv)
可以开发出更经济的生产方法。拟议的计划项目
通过涉及微生物学的多学科研究计划来解决每个主题,
生物化学、化学、代谢工程和结构生物学。我们提出四个相互交织的
发现、设计和开发新型和已知的膦酸抗生素的研究项目。这
第一个项目涉及编码膦酸的基因簇的发现、鉴定和表征
利用微生物遗传学和分子生物学进行酸生物合成。第二个项目涉及
这些生物合成途径的化学和生化特征,包括几个完全
这些含 C-P 键化合物的合成涉及前所未有的酶促反应。
第三个项目涉及天然和设计的膦酸生物合成的生物工程
允许膦酸抗生素过量生产的途径。第四个项目的重点是
开发和使用质谱法来检测和定量膦酸并
表征其合成中涉及的生化反应。该项目将设在新的
伊利诺伊大学基因组生物学研究所,该项目团队将占据该研究所
单一、大型连续实验室。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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