Biosynthesis Approach to Novel Bioactive Aminocyclitols

新型生物活性氨基环醇的生物合成方法

基本信息

  • 批准号:
    7662986
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.24万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2004-06-01 至 2011-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Principal Investigator/Program Director (Last, first, middle): Mahmud, Taifo - 2 R01 AI61528-05A1 The C7N-aminocyclitols. a relatively new class of microbial secondary metabolites, have great potential to be developed as drug candidates for the treatment of various physiological disorders (e.g., diabetes), infectious diseases (e.g., influenza and HIV infections), and cancer. This is due to their resemblance to sugar moieties, which are widely involved in structural and physiological systems in all living organisms. In this application, we propose to study the biosynthesis of C7N-aminocyclitolcontaining natural products and to use the knowledge to develop pharmaceutically important leads via biosynthetic approaches. The study will be carried out using two structurally distinct models: (1) the C7N aminocyclitols present as a core unit of natural products, represented by the antifungal agent validamycin, in S. hygroscopicus; and (2) the C7N-aminocyclitols present as a glycon, represented by the antibiotic pyralomicin, in Nonomuraea spiralis. The long-term objectives of this study include developing new C7N-aminocyclitol-based drugs to treat infectious diseases and various physiological disorders, improving production yields and providing alternative production strategies of clinically important C7Naminocyclitol compounds, and providing insights about the occurrence and distribution of this class of natural products in nature. This application employs a multidisciplinary approach that utilizes cutting-edge technologies in molecular genetics, enzymology, and chemistry to access, utilize and manipulate C7N-aminocyclitol biosynthetic genes. Manipulation of genes directly involved in precursor formation and tailoring process will be used to create novel biologically active compounds. The study includes the cloning and elucidation of the biosynthetic gene clusters of validamycin and pyralomicin; and characterization of their key biosynthetic enzymes. The knowledge and methods that arise from these studies will also be widely applicable to expanding the chemical diversity of other families of bioactive natural products.
首席研究员/项目总监(最后、第一、中间):Mahmud, Taifo - 2 R01 AI61528-05A1 C7N-氨基环醇。一类相对较新的微生物次级代谢产物,具有作为候选药物开发的巨大潜力,用于治疗各种生理疾病(例如糖尿病)、传染病(例如流感和艾滋病毒感染)和癌症。这是因为它们与糖部分相似,而糖部分广泛参与所有生物体的结构和生理系统。在此应用中,我们建议研究含C7N-氨基环醇天然产物的生物合成,并利用这些知识通过生物合成方法开发药学上重要的先导化合物。该研究将使用两个结构不同的模型进行:(1) C7N 氨基环醇作为天然产物的核心单元存在,以吸水链球菌中的抗真菌剂井冈霉素为代表; (2) C7N-氨基环醇以糖基形式存在,以野野村菌中的抗生素吡咯霉素为代表。这项研究的长期目标包括开发新的基于 C7N-aminocyclitol 的药物来治疗传染病和各种生理疾病,提高生产产量并提供临床上重要的 C7Naminocyclitol 化合物的替代生产策略,并提供有关这种情况的发生和分布的见解。自然界中的一类天然产物。 该应用采用多学科方法,利用分子遗传学、酶学和化学领域的尖端技术来获取、利用和操作 C7N-氨基环醇生物合成基因。直接参与前体形成和定制过程的基因操作将用于创造新型生物活性化合物。研究内容包括有效霉素和吡咯霉素生物合成基因簇的克隆和阐明;及其关键生物合成酶的表征。这些研究产生的知识和方法也将广泛适用于扩大其他生物活性天然产物家族的化学多样性。

项目成果

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