HOST SPECIFIC RESPONSES IN SIV-INDUCED HEMATOSUPPRESSION
SIV 引起的血细胞抑制的宿主特异性反应
基本信息
- 批准号:7562568
- 负责人:
- 金额:$ 7.85万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2007
- 资助国家:美国
- 起止时间:2007-05-01 至 2008-04-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Acquired Immunodeficiency SyndromeAnimalsBlood PlateletsBone MarrowBone Marrow CellsBone Marrow SuppressionCD4 Positive T LymphocytesCercocebus atysClassificationComputer Retrieval of Information on Scientific Projects DatabaseDiseaseFailureFundingGrantHIVHIV InfectionsHIV-2HomeostasisHumanImmuneImmune responseImpairmentInfectionInstitutionInterventionLeadLymphopeniaMacaca mulattaModelingPathway interactionsPlayResearchResearch PersonnelResourcesRoleSIVSiteSourceStagingT-Cell ProliferationT-LymphocyteTestingUnited States National Institutes of HealthViremiacomparativenonhuman primateprogenitorreconstitutionresponse
项目摘要
This subproject is one of many research subprojects utilizing the
resources provided by a Center grant funded by NIH/NCRR. The subproject and
investigator (PI) may have received primary funding from another NIH source,
and thus could be represented in other CRISP entries. The institution listed is
for the Center, which is not necessarily the institution for the investigator.
HIV disease is characterized by impairment of two key bone marrow (BM) functions: multilineage hemapoiesis and T cell homeostasis. Abnormal hemapoiesis leads to failure of diverse lineages (WBCs, RBCs, platelets, thymic progenitors), while compromised T cell homeostasis contributes to progressive CD4+ T cell loss. It is difficult to study HIV-induced BM suppression in humans, and there are no systematic analyses of the precise stages of hemapoiesis and T cell homeostasis that are altered. Direct HIV infection of BM cells does not appear to play a major role in suppression, pointing to indirect mechanisms of damage. These pathogenic mechanisms can be studied in SIV-infected non-human primates, in particular by comparing the divergent responses of natural and non-natural hosts to SIV infection, and by experimental manipulation to test hypotheses about disease mechanisms. Our studies of SIV-infected sooty mangabeys (SMs), the natural reservoir host from which HIV-2 arose, demonstrate that SMs avoid CD4+ T cell loss and BM suppression despite high viremia. In contrast, SIV infection of the non-natural rhesus macaque (RM) host, recapitulates the BM suppression and lymphopenia seen in human AIDS. In our studies, we also observed that the BM is a site of significant T cell proliferation in healthy, uninfected animals, suggesting a previously unappreciated role for the BM in the homeostasis of T cells. We have developed a comparative infection model, in which SMs and RMs can be infected with the same SIV strain, enabling study of the divergent host responses that lead to BM suppression in RMs, but not in SMs. We use this model to: 1) Identify the stages of hemapoiesis and T cell homeostasis suppressed by pathogenic SIV infection, 2) Identify candidate pathogenic mechanisms of BM suppression, and 3) Probe putative BM-suppressive pathways by specific interventions. Understanding HIV-induced BM suppression will be key for effective hematologic and immune reconstitution strategies.
该子项目是利用该技术的众多研究子项目之一
资源由 NIH/NCRR 资助的中心拨款提供。子项目及
研究者 (PI) 可能已从 NIH 的另一个来源获得主要资金,
因此可以在其他 CRISP 条目中表示。列出的机构是
对于中心来说,它不一定是研究者的机构。
HIV 疾病的特点是两种关键的骨髓 (BM) 功能受损:多系造血和 T 细胞稳态。造血异常会导致不同谱系(白细胞、红细胞、血小板、胸腺祖细胞)的失败,而 T 细胞稳态受损则导致 CD4+ T 细胞进行性丧失。在人类中研究 HIV 诱导的 BM 抑制非常困难,并且没有对造血和 T 细胞稳态改变的精确阶段进行系统分析。 HIV 对 BM 细胞的直接感染似乎并未在抑制中发挥主要作用,这表明存在间接的损害机制。这些致病机制可以在 SIV 感染的非人类灵长类动物中进行研究,特别是通过比较自然和非自然宿主对 SIV 感染的不同反应,并通过实验操作来检验有关疾病机制的假设。我们对感染 SIV 的乌白眉猴 (SM)(HIV-2 的天然储存宿主)的研究表明,尽管病毒血症较高,SM 仍能避免 CD4+ T 细胞损失和 BM 抑制。相比之下,非天然恒河猴 (RM) 宿主的 SIV 感染再现了人类艾滋病中观察到的 BM 抑制和淋巴细胞减少。在我们的研究中,我们还观察到,在健康、未感染的动物中,BM 是 T 细胞显着增殖的部位,这表明 BM 在 T 细胞稳态中发挥着以前未被认识到的作用。我们开发了一种比较感染模型,其中 SM 和 RM 可以感染相同的 SIV 毒株,从而能够研究导致 RM 中的 BM 抑制而不是 SM 中的 BM 抑制的不同宿主反应。我们使用该模型来:1)确定致病性 SIV 感染抑制的造血和 T 细胞稳态的阶段,2)确定 BM 抑制的候选致病机制,3)通过特定干预措施探索假定的 BM 抑制途径。了解 HIV 诱导的 BM 抑制将是有效的血液学和免疫重建策略的关键。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
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会议论文数量(0)
专利数量(0)
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