Invasive Behavior of Tumor Cells Producing Collagenase-1

产生胶原酶 1 的肿瘤细胞的侵袭行为

基本信息

  • 批准号:
    8197819
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-12-15 至 2013-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Destruction of the extracellular matrix in tumor invasion and metastasis is mediated primarily by Matrix Metalloproteinases (MMPs), a family of enzymes that are over-expressed in many cancers. Degradation of type IV collagen in basement membrane by MMP-2 and MMP-9 is an essential step, but degradation of the interstitial collagens (types I and III) is also required. This is accomplished by the collagenases, of which MMP-1 is the most ubiquitously expressed. Malignant melanoma is an aggressive cancer where MMP-1 contributes to an invasive phenotype and is associated with poor outcome. Melanoma is the most common fatal skin cancer, with approximately 59,000 new cases diagnosed and 8,000 patient deaths in 2007. Melanoma progression from benign to metastatic tumor is classified histologically, and early stage melanoma is defined as radial growth phase (RGP), which is confined to the epidermis. In contrast, later stage vertical growth phase (VGP) is characterized by invasion of melanoma cells into the dermis, and VGP frequently progresses to metastatic melanoma. However, mechanisms mediating the RGP to VGP transition are not known. Increasing evidence points to Protease Activated Receptor-1 (PAR-1), a G- coupled protein receptor, as critical in the progression to VGP. Based on our Preliminary Data, we hypothesize that an autocrine MMP-1/PAR-1 axis in RGP melanoma initiates signaling cascades that facilitate the RGP to VGP transition, and that this autocrine signaling axis then contributes to the metastatic behavior of VGP melanomas. We also hypothesize a paracrine signaling axis in which melanoma-derived MMP-1 activates PAR-1 on endothelial cells to mediate angiogenesis and melanoma progression. To determine how MMP-1 contributes to melanoma progression, we inhibited MMP-1 production in VGP melanoma cells with RNA interference (RNAi) technology. Cells stably expressing MMP-1 shRNAs had > 85% knock-down of MMP-1 compared to MAMMX control shRNAs, and when injected interdermally into nude mice, MMP-1 shRNAs and shMAMMX cells formed primary tumors with similar growth rates. However, shMAMMX tumors metastasized to the lung, while tumors from MMP-1 shRNA cells did not. Further, melanoma-produced MMP-1 mediated invasion through the dermis, and the MMP-/PAR-1 paracrine signaling axis enhanced angiogenesis. Thus, based on these data, we now hypothesize that tumor-produced MMP-1 mediates melanoma growth and metastasis via novel autocrine and paracrine activation of PAR-1 signaling, initiation of pathways transduction pathways and changes in gene expression. We will test this hypothesis by investigating: (1) the autocrine MMP-1/PAR-1 signaling axis in the RGP to VGP transition and in the metastatic behavior of VGP melanoma; (2) the MMP-1/PAR-1 paracrine axis in endothelial cell behavior; and (3) using siRNAs, the mechanisms by which MMP-1 facilitates tumor growth at metastatic sites. Our studies will define novel roles for MMP-1 in melanoma progression. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Melanoma incidence is increasing worldwide, and metastatic melanoma is almost completely resistant to known therapies. New approaches to treating melanoma are urgently needed, and a greater understanding of the biology of melanoma invasion and metastasis will aid in their creation. Matrix Metalloproteinase-1 (MMP-1) is expressed by invasive melanoma, where it degrades type I collagen, a major component of the dermis. We have found that a targeted knock-down of MMP-1 expression in melanoma cells with RNAi technology significantly inhibits their ability to metastasize by preventing melanoma cell invasion and reducing melanoma-induced angiogenesis. We hypothesize that MMP-1 has novel functions as an autocrine and paracrine activator of signal transduction pathways in melanoma and endothelial cells, both of which enhance melanoma progression. Inhibiting MMP-1 gene expression may, therefore, be useful in therapeutically controlling melanoma metastasis.
描述(由申请人提供):肿瘤侵袭和转移中细胞外基质的破坏主要由基质金属蛋白酶(MMP)介导,MMP是在许多癌症中过度表达的酶家族。 MMP-2 和 MMP-9 降解基底膜中的 IV 型胶原蛋白是必要的步骤,但也需要降解间质胶原蛋白(I 型和 III 型)。这是由胶原酶完成的,其中 MMP-1 的表达最为普遍。恶性黑色素瘤是一种侵袭性癌症,MMP-1 会导致侵袭性表型并与不良预后相关。黑色素瘤是最常见的致命性皮肤癌,2007 年约有 59,000 例新诊断病例,8,000 名患者死亡。黑色素瘤从良性肿瘤进展为转移性肿瘤按组织学分类,早期黑色素瘤定义为放射状生长期 (RGP),其局限性到表皮。相反,后期垂直生长期(VGP)的特点是黑色素瘤细胞侵入真皮,并且VGP经常进展为转移性黑色素瘤。然而,介导 RGP 到 VGP 转换的机制尚不清楚。越来越多的证据表明蛋白酶激活受体-1 (PAR-1)(一种 G 偶联蛋白受体)对于 VGP 的进展至关重要。根据我们的初步数据,我们假设 RGP 黑色素瘤中的自分泌 MMP-1/PAR-1 轴启动信号级联,促进 RGP 向 VGP 转变,并且该自分泌信号轴随后有助于 VGP 黑色素瘤的转移行为。我们还假设了一个旁分泌信号轴,其中黑色素瘤衍生的 MMP-1 激活内皮细胞上的 PAR-1,以介导血管生成和黑色素瘤进展。为了确定 MMP-1 如何促进黑色素瘤进展,我们利用 RNA 干扰 (RNAi) 技术抑制 VGP 黑色素瘤细胞中 MMP-1 的产生。与 MAMMX 对照 shRNA 相比,稳定表达 MMP-1 shRNA 的细胞具有 > 85% 的 MMP-1 敲低,并且当皮内注射到裸鼠时,MMP-1 shRNA 和 shMAMMX 细胞形成具有相似生长速率的原发肿瘤。然而,shMAMMX 肿瘤转移至肺部,而来自 MMP-1 shRNA 细胞的肿瘤则没有。此外,黑色素瘤产生的 MMP-1 介导对真皮的侵袭,并且 MMP-/PAR-1 旁分泌信号轴增强血管生成。因此,基于这些数据,我们现在假设肿瘤产生的 MMP-1 通过 PAR-1 信号的新型自分泌和旁分泌激活、通路转导途径的启动和基因表达的变化来介导黑色素瘤生长和转移。我们将通过研究以下内容来检验这一假设:(1) RGP 向 VGP 转变以及 VGP 黑色素瘤转移行为中的自分泌 MMP-1/PAR-1 信号轴; (2) MMP-1/PAR-1旁分泌轴在内皮细胞行为中的作用; (3) 使用 siRNA,MMP-1 促进转移部位肿瘤生长的机制。我们的研究将确定 MMP-1 在黑色素瘤进展中的新作用。公共卫生相关性:全球范围内黑色素瘤的发病率正在增加,并且转移性黑色素瘤几乎对已知疗法完全耐药。迫切需要治疗黑色素瘤的新方法,对黑色素瘤侵袭和转移的生物学有更深入的了解将有助于其创建。基质金属蛋白酶-1 (MMP-1) 由侵袭性黑色素瘤表达,可降解真皮的主要成分 I 型胶原蛋白。我们发现,利用 RNAi 技术靶向敲低黑色素瘤细胞中 MMP-1 的表达,可通过阻止黑色素瘤细胞侵袭和减少黑色素瘤诱导的血管生成,显着抑制其转移能力。我们假设 MMP-1 具有作为黑色素瘤和内皮细胞信号转导途径的自分泌和旁分泌激活剂的新功能,这两种信号转导途径都会促进黑色素瘤的进展。因此,抑制 MMP-1 基因表达可能有助于治疗控制黑色素瘤转移。

项目成果

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