Abrogating human CD59 activity for antibody-based cancer therapy

消除人类 CD59 活性以进行基于抗体的癌症治疗

基本信息

  • 批准号:
    8009892
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.46万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2010-01-01 至 2012-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): CD59 is a key regulator for restricting the formation of the membrane attack complex (MAC) of complement by binding to complement components C8 and C9 and preventing C9 incorporation and polymerization in the cell membrane. Complement is a key mediator for antibody-based cancer therapy such as complement-dependent cytotoxicity (CDC) and antibody-dependent-cell mediated cytotoxicity (ADCC). CD59 is universally expressed in all cells and highly expressed in many kinds of cancer cells including B-cell lymphoma. CD59 appears to be the membrane complement regulator that is most effective at protecting tumor cells from antibody-mediated CDC. Extensive studies indicate that upregulation of CD59 is responsible for lymphoma resistance to rituximab treatment. Therefore, it is imperative for us to develop a molecule capable of abrogating CD59 function in cancer cells and facilitating antibody-mediated cancer therapy. However, targeted toxicity effect from miniantibody specific against hCD59 and less efficacy of C8 or C9 peptides limit them for therapeutic purposes. Intermedilysin (ILY), a cytolytic pore-forming toxin secreted by Streptococcus intermedius, lyses only human cells due to its receptor specificity for human CD59 (hCD59). Recently, we used hCD59 transgenic mice to confirm the finding that ILY binds only to hCD59 in vivo. Domain 4 of ILY binds to AA42-58 in hCD59, which also participate in the binding to C8 and C9. Thus, we hypothesize that the truncated ILY presenting only domain 4 will specifically abrogate hCD59 function and facilitate antibody- mediated and complement-dependant cancer cytolysis. Consistently, our preliminary results have demonstrated that the recombinant protein (114AA) derived from the ILY domain 4 (rILYd4) specifically blocks hCD59 function ex vivo. Furthermore, we demonstrated that application of rILYd4 (IC50 = 33 nM in vitro and effective dose = 2.5 ug/g body weight in vivo ) to B lymphoma cell lines (RAMOS), which are resistant to Rituximab-mediated CDC (so called RRR cells), sensitized them to Rituximab-mediated CDC in lymphoma without off target toxicity effects. We propose to use rituximab as a therapeutic antibody in lymphoma xenografted athymic nude mice that express transgenic hCD59 to test this hypothesis. Specifically, we will determine and the efficacy and specificity of rILY4 (specific aim 1) and characterize rILYd4 immunogenicity (Aim 2). Success in this application will yield a newly-identified CD59 inhibitor, domain 4 of ILY as an adjunct to not only rituximab-based lymphoma therapy, but also other antibody-based cancer therapy. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: In this application, we will assess the in vivo efficacy of the nature product rILYd4 for antibody (rituximab)-mediated cancer (B-lymphoma) therapy. Success of this work will foster us to develop novel anti-cancer reagents, an anti-human CD59 inhibitor rILYd4, which can significantly facilitate antibody- mediated cancer therapy, not only in lymphoma, but also in other cancers.
描述(申请人提供):CD59是通过与补体成分C8和C9结合来限制补体膜攻击复合物(MAC)形成并防止C9在细胞膜中掺入和聚合的关键调节因子。补体是基于抗体的癌症治疗的关键介质,例如补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。 CD59在所有细胞中普遍表达,并且在包括B细胞淋巴瘤在内的多种癌细胞中高表达。 CD59 似乎是最有效地保护肿瘤细胞免受抗体介导的 CDC 影响的膜补体调节剂。广泛的研究表明 CD59 的上调是淋巴瘤对利妥昔单抗治疗产生耐药性的原因。因此,我们迫切需要开发一种能够消除癌细胞中CD59功能并促进抗体介导的癌症治疗的分子。然而,针对 hCD59 的微型抗体的靶向毒性作用以及 C8 或 C9 肽功效较低限制了它们的治疗目的。 Intermedilysin (ILY) 是一种由中间链球菌分泌的溶细胞性成孔毒素,由于其对人类 CD59 (hCD59) 的受体特异性,因此仅裂解人类细胞。最近,我们使用 hCD59 转基因小鼠证实了 ILY 在体内仅与 hCD59 结合的发现。 ILY 的结构域 4 与 hCD59 中的 AA42-58 结合,其也参与与 C8 和 C9 的结合。因此,我们假设仅呈现结构域 4 的截短 ILY 将特异性废除 hCD59 功能并促进抗体介导和补体依赖性癌症细胞溶解。我们的初步结果一致表明,源自 ILY 结构域 4 (rILYd4) 的重组蛋白 (114AA) 特异性阻断 hCD59 离体功能。此外,我们证明了rILYd4(体外IC50 = 33 nM,体内有效剂量= 2.5 ug/g体重)应用于对利妥昔单抗介导的CDC(所谓的RRR细胞)有抗性的B淋巴瘤细胞系(RAMOS) ),使他们对淋巴瘤中利妥昔单抗介导的 CDC 敏感,而没有脱靶毒性作用。我们建议使用利妥昔单抗作为表达转基因 hCD59 的淋巴瘤异种移植无胸腺裸鼠的治疗抗体来检验这一假设。具体来说,我们将确定 rILY4 的功效和特异性(具体目标 1)并表征 rILYd4 免疫原性(目标 2)。这一应用的成功将产生一种新鉴定的 CD59 抑制剂,即 ILY 的结构域 4,不仅可以作为基于利妥昔单抗的淋巴瘤治疗的辅助手段,而且还可以作为其他基于抗体的癌症治疗的辅助手段。 公共健康相关性:在本申请中,我们将评估天然产品 rILYd4 对于抗体(利妥昔单抗)介导的癌症(B 淋巴瘤)治疗的体内功效。这项工作的成功将促进我们开发新型抗癌试剂,一种抗人 CD59 抑制剂 rILYd4,它可以显着促进抗体介导的癌症治疗,不仅适用于淋巴瘤,而且适用于其他癌症。

项目成果

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