Genetic Analysis of Mouse Nervous System Development

小鼠神经系统发育的遗传分析

基本信息

  • 批准号:
    8097941
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-08-01 至 2012-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The specification of cell types in the ventral half of the mouse neural tube depends on graded activity of the Sonic hedgehog (Shh) signaling pathway. Recent results demonstrated that Intraflagellar transport (IFT) proteins are required for the specification of Shh-dependent ventral neural cell types. IFT proteins are required for the production of cilia, and cilia appear to act as organelles that are required for cells to respond to Shh signals. Genetic and biochemical experiments will establish whether the activity of two components of the Shh pathway that act between Smo and Gli proteins, Sufu and PKA, depend on cilia. Experiments will test whether specific IFT proteins, Dnchc2 and IFT172, have unique functions in Hh signaling. Genetic experiments will test whether Dnchc2 defines differences in the mechanism of Hh signaling along the anterior-posterior body axis. Biochemical experiments will test whether IFT172 has a dual function in the cilium and in the nucleus. Experiments will test whether cilia are required for two other signaling pathways important in neural development, Pdgf and non-canonical Wnt signaling, and whether cilia act as sites for signal integration. The hypothesis that the basal body acts as a signaling center during neural patterning will be tested by examining the phenotypes of key basal body components, using existing gene trap mutations. New ENU-mutations that affect the specification of motor neurons will be characterized. Because of the important roles of abnormal Hh signaling in birth defects and cancer, the characterization of mammalian-specific components of the Hh pathway has important implications for human health. These mammalian-specific components of the pathway may be mutated in human congenital disorders and in human tumors. The new components may also provide novel drug targets for treatment of disorders associated with abnormal Hh signaling. A large number of human congenital disorders have recently been connected to defects in cilia. These studies will help define which of the phenotypes associated with these syndromes are the result of inappropriate signaling by the Hh and other signaling pathways.
描述(由申请人提供):小鼠神经管的腹侧一半中细胞类型的规范取决于声音刺猬(SHH)信号通路的分级活性。最近的结果表明,flagellar内转运(IFT)蛋白需要SHH依赖性腹神经细胞类型的规范。生产纤毛需要IFT蛋白,而纤毛似乎是细胞对SHH信号响应所需的细胞器。遗传和生化实验将确定作用于SMO和Gli蛋白SUFU和PKA之间的SHH途径的两个成分的活性是否取决于Cilia。实验将测试特定的IFT蛋白DNCHC2和IFT172是否具有HH信号传导的独特功能。基因实验将测试DNCHC2是否定义了沿前后轴沿HH信号传导机理的差异。生化实验将测试IFT172在纤毛和核中是否具有双重功能。实验将测试在神经发育,PDGF和非典型的Wnt信号中重要的两个其他信号通路,以及CILIA是否充当信号整合的位置。使用现有的基因陷阱突变,将通过检查关键基底体成分的表型来测试基础体在神经模式期间的信号转导中心的假设。会表征影响运动神经元规范的新的弹药。由于HH信号异常在先天缺陷和癌症中的重要作用,因此HH途径的哺乳动物特异性成分的表征对人类健康具有重要意义。这些途径的哺乳动物特异性成分可能在人类先天性疾病和人类肿瘤中突变。新成分还可以提供新的药物靶标,用于治疗与异常HH信号相关的疾病。最近,许多人类先天性疾病与纤毛的缺陷有关。这些研究将有助于定义与这些综合症相关的哪些表型是HH和其他信号通路不适当信号的结果。

项目成果

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