Myotonic Dystrophy: Molecular Pathophysiology and CNS Effects
强直性肌营养不良:分子病理生理学和中枢神经系统影响
基本信息
- 批准号:7869582
- 负责人:
- 金额:$ 9.4万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2008
- 资助国家:美国
- 起止时间:2008-04-15 至 2010-11-14
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Description (provided by applicant): We demonstrated previously that myotonic dystrophy type 2 (DM2) is caused by a CCTG expansion in intron 1 of the ZA/F9gene. Parallels between the DM1 and DM2 expansion mutations and the characterization of RNA binding proteins that interact with expanded CUG and CCUG repeats have uncovered a novel type of mechanism involving RNA gain-of-function effects. In this model, the accumulation of CUG or CCUG expansion transcripts results in the dysregulation of RNA binding proteins normally involved in controlling developmental changes in alternative splicing of a specific set of pre-mRNA transcripts. The failure of this set of normal developmental splicing changes is thought to occur, at least in part, because the accumulation of CUG and CCUG expansion transcripts in DM1 and DM2 leads to sequestration and depletion of nuclear MBNL1. Remarkably, recent studies performed by Dr. Swanson's group now show that AAV injection of constructs overexpressing Mbnll can rescue the muscle phenotype and reverse the splicing alterations in a skeletal muscle poly(CUG) model of DM1. Although significant progress has been made in understanding the pathology and the molecular mechanisms of RNA pathogenesis in skeletal and cardiac muscle, little is known about the molecular changes underlying a clinically important, but poorly understood, set of CNS effects in DM1 and DM2. Patients with adult onset DM1 and DM2 have strikingly similar multisystemic diseases, with preliminary data suggesting similar cerebral and cerebellar white matter abnormalities as well as executive function deficits. Congenially affected DM1 patients have more severe CNS abnormalities including mental retardation. A possible mechanism for congenital DM1 is that methylation at the DM1 locus in congenital cases is associated with increased expression of DMPK, resulting in higher levels of CUG containing transcripts and a more severe congenital phenotype. The focus of this proposal is to use transgenic models to test the hypothesis that CUG and CCUG repeat toxicity is comparable at the cellular and organismal levels, that alterations in temporal and spatial expression of RNA expansion transcripts cause phenotypic similarities and differences in DM1 and DM2, including CNS effects, and that many of the multisystemic features of the disease are reversible. Our specific aims are: 1) Clinical similarities and differences between DM1 and DM2 result from variations in temporal and spatial expression patterns of the CUG/CCUG expansion transcripts and are independent of both the repeat motif and flanking sequence. 2) CNS specific molecular changes found in myotonic dystrophy are caused by RNA gain of function effects and that molecular and phenotypic similarities and differences between DM1 and DM2 result from variations in temporal and spatial expression patterns of the CUG/CCUG expansions in the brain. 3) To evaluate the effects of increased Mbnll expression in skeletal muscle and the CNS by generating an inducible transgenic mouse model of Mbnll over-expression.
描述(由申请人提供):我们先前证明了肌动质营养不良2型(DM2)是由ZA/F9GENE内含子1中的CCTG扩展引起的。 DM1和DM2膨胀突变之间的相似之处以及与扩展的CUG和CCUG重复相互作用的RNA结合蛋白的表征,发现了一种涉及RNA功能获得效应的新型机制。在此模型中,CUG或CCUG膨胀转录本的积累导致RNA结合蛋白通常参与控制一组特定的MRNA转录本的替代剪接的发育变化的失调。认为这组正常发育剪接变化的失败至少部分发生,因为CUG和CCUG膨胀转录物在DM1和DM2中的积累导致核MBNL1的固相和耗竭。值得注意的是,Swanson博士小组最近进行的研究现在表明,过表达MBNLL的AAV注入可以挽救肌肉表型并逆转DM1骨骼肌聚(CUG)模型中的剪接改变。尽管在理解骨骼肌和心脏肌肉中RNA发病机理的病理和分子机制方面取得了重大进展,但对于DM1和DM2中的CNS效应的临床重要但知之甚少的分子变化知之甚少。成人发作DM1和DM2患者患有非常相似的多系统疾病,初步数据表明大脑和小脑白质异常以及执行功能缺陷。受到良好影响的DM1患者的中枢神经系统异常更为严重,包括智力低下。先天性DM1的一种可能机制是,先天性情况下DM1基因座的甲基化与DMPK表达的增加有关,从而导致含有较高水平的含有转录物的CUG和更严重的先天性表型。该提议的重点是使用转基因模型来检验以下假说:CUG和CCUG重复毒性在细胞和有机水平上是可比的,即RNA扩展转录的时间和空间表达会导致表型相似性以及DM1和DM2的差异,包括CNS的效果,包括CNS的效果,以及许多疾病的特征,以及许多疾病的特征。我们的具体目的是:1)DM1和DM2之间的临床相似性和差异是由于CUG/CCUG膨胀转录本的时间和空间表达模式的变化而产生的,并且与重复基序和侧翼序列无关。 2)在肌发育症中发现的CNS特异性分子变化是由功能效应的RNA获得的增益以及DM1和DM2之间的分子和表型相似性以及大脑中cug/CCCC膨胀的空间表达模式的变化而引起的。 3)通过产生MBNLL过表达的诱导型转基因小鼠模型,评估骨骼肌和CNS中MBNLL表达增加的影响。
项目成果
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