The Role of HIV-1 Evolution in Neuroadaptation

HIV-1 进化在神经适应中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7930425
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.01万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2010-07-01 至 2015-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): HIV-1 exhibits numerous strategies to evade host immunity. These strategies include persistence in sanctuary sites, defined as anatomical or privileged cellular sites in which viral replication may continue despite highly active antiretroviral therapy (HAART). The central nervous system (CNS) is an important sanctuary site for HIV-1. Penetration of the CNS by HIV-1 occurs early in infection, and can result in a wide range of pathological and clinical manifestations - all of which contribute significantly to morbidity and mortality. It is therefore important to develop an improved understanding of the adaptive behavior of HIV-1 in the CNS. The overriding goal of the proposed research is to use HIV-1 variants sequenced from cerebrospinal fluid (CSF), to elucidate HIV-1 CNS evolutionary pathways and explore genetic determinants of neuroadaptation through an in-depth, integrated, phylogenetic and functional approach. In order to perform the proposed research, we will use patient samples from the well-characterized CNS HIV Antiretroviral Therapy Effects Research (CHARTER) study. Using standard analysis of clonal sequences and heteroduplex tracking assays (HTA), phylogenetic compartmentalization of contemporaneous intra-patient CNS- and blood-derived viruses has been observed. For this research, we will utilize the single genome amplification (SGA) technique to generate HIV-1 variant sequences. When compared to more conventional sequencing methods, SGA has been shown to decrease taq- induced recombination, template resampling, nucleotide misincorporation and cloning bias and produces a more accurate representation of in-vivo HIV-1 quasispecies. We hypothesize that CNS-specific patterns of evolution observed through longitudinal characterization of HIV-1 envelope (env) and polymerase (pol) reflect attempts by the virus to adapt and persist within the CNS. Furthermore, the use of SGA to generate these variants will provide a more accurate representation of viral quasispecies than currently reported in the literature. Phylogenetic analysis and in-vitro characterization of these variants is expected to reveal novel patterns of CNS-specific evolution and functional consequences of the observed genetic changes. The specific aims of this proposal are therefore: 1) To determine patterns of CNS compartmentalization of HIV-1 env in a cohort of HAART naive individuals 2) To determine patterns of CNS compartmentalization of antiretroviral drug resistance mutations and effects on the HIV-1 pol and env genes in a cohort of HAART experienced individuals, and 3) To determine the functional consequences of genetic variation in SGA-derived HIV-1 env sequences. Understanding adaptive measures undertaken by HIV-1 to persist in viral reservoirs and sanctuary sites are of paramount importance in defining strategies to improve viral suppression and obtain eradication of HIV-1 in the infected host. To our knowledge, current scientific literature contains no application of the novel SGA method to the characterization of HIV-1 variants in the CNS. Importantly, the successful execution of this proposal will allow me to acquire the technical skill and experience necessary to become an innovative and productive independent investigator in translational HIV-1 pathogenesis research. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Infection of the central nervous system (CNS) by the human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) can result in a wide range of pathological and clinical manifestations. The widespread use of highly active antiretroviral therapy (HAART) has led to a clear reduction in the incidence of HIV-associated dementia (HAD), one of the most severe manifestations of HIV-1 CNS infection. Despite this decrease, the prevalence of minor HIV-1 associated cognitive impairment appears to be on the rise. Although more subtle, these impairments can be disabling and have been demonstrated to be independently associated with an increased risk for mortality in those with HIV-1. An improved understanding of HIV-1 neuroadaptation will be important for promoting the development of targeted therapies against HIV-1 in this unique sanctuary site.
描述(由申请人提供):HIV-1表现出多种逃避宿主免疫的策略。这些策略包括在避难所位点的持续存在,避难所位点定义为解剖学或特权细胞位点,其中尽管采用高效抗逆转录病毒治疗(HAART),病毒复制仍可能继续。中枢神经系统 (CNS) 是 HIV-1 的重要庇护所。 HIV-1 渗透中枢神经系统发生在感染早期,并可导致广泛的病理和临床表现 - 所有这些都对发病率和死亡率产生重大影响。因此,更好地了解 HIV-1 在中枢神经系统中的适应性行为非常重要。该研究的首要目标是利用从脑脊液 (CSF) 中测序的 HIV-1 变异体,阐明 HIV-1 CNS 进化途径,并通过深入、综合、系统发育和功能方法探索神经适应的遗传决定因素。为了进行拟议的研究,我们将使用来自充分表征的 CNS HIV 抗逆转录病毒治疗效果研究 (CHARTER) 研究的患者样本。使用克隆序列的标准分析和异源双链追踪测定(HTA),观察到了同时发生的患者体内中枢神经系统和血液来源病毒的系统发育区划。在这项研究中,我们将利用单基因组扩增 (SGA) 技术来生成 HIV-1 变异序列。与更传统的测序方法相比,SGA 已被证明可以减少 taq 诱导的重组、模板重采样、核苷酸错误掺入和克隆偏差,并能更准确地表示体内 HIV-1 准种。我们假设通过 HIV-1 包膜 (env) 和聚合酶 (pol) 的纵向表征观察到的 CNS 特异性进化模式反映了病毒在 CNS 内适应和持续存在的尝试。此外,使用 SGA 生成这些变体将提供比目前文献报道更准确的病毒准种表征。这些变异的系统发育分析和体外表征有望揭示中枢神经系统特异性进化的新模式以及观察到的遗传变化的功能后果。因此,本提案的具体目标是: 1) 确定一组未接受过 HAART 的个体中 HIV-1 env 的 CNS 划分模式 2) 确定抗逆转录病毒药物耐药突变的 CNS 划分模式以及对 HIV-1 pol 的影响和 env 基因在一组经历过 HAART 的个体中,以及 3) 确定 SGA 衍生的 HIV-1 env 序列中遗传变异的功能后果。 了解 HIV-1 在病毒储存库和庇护所中持续存在的适应性措施对于制定改善病毒抑制和根除受感染宿主体内 HIV-1 的策略至关重要。据我们所知,当前的科学文献中没有应用新颖的 SGA 方法来表征 CNS 中的 HIV-1 变异体。重要的是,该提案的成功执行将使我获得必要的技术技能和经验,成为转化型 HIV-1 发病机制研究中创新且富有成效的独立研究者。 公共卫生相关性:人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 感染中枢神经系统 (CNS) 可导致多种病理和临床表现。高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的广泛使用使 HIV 相关痴呆 (HAD) 的发病率明显降低,HAD 是 HIV-1 中枢神经系统感染最严重的表现之一。尽管有所下降,但与 HIV-1 相关的轻微认知障碍的患病率似乎仍在上升。尽管这些损伤比较微妙,但它们可能会导致残疾,并且已被证明与 HIV-1 感染者死亡风险增加独立相关。加深对 HIV-1 神经适应的了解对于促进在这个独特的庇护所中开发针对 HIV-1 的靶向疗法非常重要。

项目成果

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