Functional Dynamics and Molecular Mechanism of Photolayse

Photolayse的功能动力学和分子机制

基本信息

  • 批准号:
    7343211
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-02-01 至 2012-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Functional Dynamics and Molecular Mechanism of Photolyase Photolyase is a photoenzyme that uses the energy of blue light to reverse UV-induced DMA damage in many organisms. It is lacking in humans, but recent experiments in human cell lines and in mice indicate that through gene therapy, photolyase can be used to heighten resistence to sunlight-induced tumorigenesis. Cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) and pyrimidine-pyrimidone (6-4) photoproduct are the two major classes of cytotoxic, mutagenic and carcinogenic DNA photoproducts produced by UV-light irradiation of cells and are the main cause of skin cancer. A hypothetical molecular model of DNA repair by photolyase has been proposed and investigated for a long time, but direct evidence for the catalytic pathway had never been observed until last year when we captured a catalytic intemediate using ultrafast spectroscopy. Understanding of the remarkably efficient repair mechanism at the atomic scale has been lacking. Thus, the first objective of the project is to reveal the molecular mechanism of dimer repair in DNA by CPD photolyase at the most fundamental level and determine the key factors for its high repair efficiency. The mechanism of the (6-4)-photoproduct repair by (6-4) photolyase has been less examined and the repair dynamics, less efficient than CPD photolyase, have never been explored. Therefore, the second objective is to characterize the repair dynamics of (6-4) photolyase, elucidate its molecular mechanism, and understand the factors contributing to its lessened efficiency compared to CPD photolyase. To achieve these goals, we integrate state-of-the-art femtosecond laser spectroscopy, molecular biology methods and computational studies, and break down the dynamic complexity of repair processes into elementary steps. With femtosecond temporal resolution and single-residue spatial resolution, we will unravel the complete evolution of the functional dynamics and lay bare the fundamental mechanisms of DNA repair by photolyase. The understanding gained from this work will help in rational drug design and gene therapy to prevent skin cancer induced by UV light.
描述(由申请人提供):光溶酶光溶解酶的功能动力学和分子机制是一种光酶,它使用蓝光的能量来逆转许多生物体中紫外线诱导的DMA损伤。它缺乏人类,但是在人类细胞系和小鼠中的最新实验表明,通过基因治疗,光溶解酶可用于增强对阳光诱导的肿瘤发生的耐药性。环丁烷嘧啶二聚体(CPD)和嘧啶 - 吡啶酮(6-4)光药物是由细胞紫外线辐照产生的两种主要类细胞毒性,诱变和致癌DNA光吸收,是皮肤癌的主要原因。长期以来,已经提出并研究了通过光溶解酶修复DNA修复的假设分子模型,但是直到去年我们使用超快光谱捕获了催化型成型,才直接观察到该催化途径的直接证据。缺乏对原子量表上非常有效的修复机制的理解。因此,该项目的第一个目的是揭示CPD光溶解酶在最基本水平上通过CPD光溶解酶在DNA中的分子机制,并确定其高维修效率的关键因素。从未探索过(6-4) - 射素生产修复(6-4)光溶酶的修复机制,并且从未探索过比CPD光溶解酶效率较低的修复动力学。因此,第二个目标是表征(6-4)光溶解酶的修复动力学,阐明其分子机制,并了解与CPD光溶解酶相比,导致其效率降低的因素。为了实现这些目标,我们将最先进的飞秒激光光谱,分子生物学方法和计算研究整合在一起,并将修复过程的动态复杂性分解为基本步骤。使用飞秒的时间分辨率和单分散空间分辨率,我们将揭示功能动力学的完全演变,并通过光溶解酶裸露DNA修复的基本机制。从这项工作中获得的理解将有助于理性的药物设计和基因疗法,以防止紫外线诱导的皮肤癌。

项目成果

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