Sequence Effects of Arylamine-DNA Adducts: Repair and Replication

芳胺-DNA 加合物的序列效应:修复和复制

基本信息

  • 批准号:
    7622808
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.99万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2002-12-01 至 2009-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract The long term goal of our research program is to elucidate the molecular mechanisms of DNA adduct-induced chemical carcinogenesis. Aromatic amines are well-known environmental human carcinogens. In particular, arylamine-DNA adduct formation has been confirmed in various human tissues and is believed to induce mutation. We have previously shown that arylamine adducts in DNA exist in three well-defined conformations: stacked (S), external B-type (B), and wedge (W). The conformation depends on the location of the carcinogen moiety in the DNA molecule, and the population ratios of the types under physiological conditions are sequence-dependent. In this application, we hypothesize that arylamine-induced repair and mutation is conformation (S/B/W) specific. We propose four major aims to help define adduct conformation and examine their specific effects on repair (initial damage recognition) and replication (replication fork heterogeneity). Specifically, these aims focus on: (1) conformation-specific repair in a human nucleotide excision repair (NER) system, (2) long-range sequence effects, (3) the thermodynamics of sequencedependent slippage-induced frameshift mutagenesis, and (4) replication fork conformational heterogeneity. We will employ not only existing dynamic 19F NMR/CD, EMSA and fluorescence spectroscopy, but also innovative chip-based surface plasma resonance (SPR) and differential scanning calorimetric (DSC) procedures, creating a powerful suite of biophysical methodologies. Successful completion of the proposed aims will help us gain a better grasp on the protein-DNA interactions involved in human NER and trans-lesion synthesis, which have important implications for resolving the molecular details of cancer etiology. Such knowledge will also be of help in the development of sensible prevention and risk assessment strategies.
项目摘要/摘要 我们研究计划的长期目标是阐明DNA的分子机制 加合物诱导的化学癌变。芳香胺是著名的环境人 致癌物。特别是,在各种人类中已经确认了芳胺-DNA加合物的形成 组织并被认为会诱导突变。我们先前已经表明DNA中的芳基合胺 以三种明确的构象存在:堆叠(S),外部B型(B)和楔形(W)。这 构象取决于致癌分子中致癌部分的位置,而 生理条件下类型的种群比率取决于序列。在这个 应用,我们假设芳胺诱导的修复和突变是构象(S/B/W) 具体的。我们提出了四个主要目的,以帮助定义加合构象并检查其特定 对修复(初始损害识别)和复制(复制叉异质性)的影响。 具体而言,这些目的重点是:(1)人核苷酸切除中的构象特异性修复 修复(NER)系统,(2)远程序列效应,(3)测序依赖性的热力学 滑动引起的移码诱变和(4)复制叉构象 异质性。我们将不仅采用现有的动态19F NMR/CD,EMSA和荧光 光谱法,但也是创新的基于芯片的表面等离子体共振(SPR)和差异 扫描量热(DSC)程序,创建了强大的生物物理方法。 成功完成所提出的目标将有助于我们更好地掌握蛋白质-DNA 与人类NER和transion合成有关的相互作用,这对 解决癌症病因的分子细节。这些知识也将在 制定明智的预防和风险评估策略。

项目成果

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