Role of PDZK1 in lipid metabolism and atherosclerosis.
PDZK1 在脂质代谢和动脉粥样硬化中的作用。
基本信息
- 批准号:7480259
- 负责人:
- 金额:$ 41.27万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2006
- 资助国家:美国
- 起止时间:2006-08-01 至 2011-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Adaptor Signaling ProteinAdhesionsAdrenal CortexAmino Acid SequenceApolipoprotein EArterial Fatty StreakAtherosclerosisBindingBiologicalBiological ProcessCarcinomaCardiomyopathiesCardiovascular DiseasesCarrier ProteinsCell Surface ReceptorsCell membraneCellsChloride Anion ExchangerChloride ChannelsCholesterolComplexCystic Fibrosis Transmembrane Conductance RegulatorCytoplasmDevelopmentDietDominant-Negative MutationDrug resistanceFamilyGenesGoalsHepaticHepatocyteHigh Density LipoproteinsHumanHyperlipidemiaInterventionIon ChannelIonsKnock-outKnockout MiceLaboratoriesLeftLinkLipoproteinsLiverLocationLow Density Lipoprotein ReceptorMediatingMembraneMembrane Protein TrafficMembrane ProteinsMetabolismModalityMulti-Drug ResistanceMultidrug Resistance-Associated ProteinsMusNamesNatureNumbersOrganOvaryPDZ proteinPharmacologic SubstancePhosphotyrosinePlasmaPlayProteinsResearch PersonnelRoleRole playing therapySR-BI receptorScaffolding ProteinSignal TransductionSignaling ProteinSmall IntestinesTertiary Protein StructureTestingTestisTissuesTransgenesTransgenic Micecancer cellchemotherapeutic agenthigh density lipoprotein receptorhypercholesterolemiainterestlipid metabolismmultidrug resistance-associated protein 2novelnumb proteinprogramsprotein expressionreceptorreverse cholesterol transportscaffoldscavenger receptorsodium-phosphate cotransporter proteinstherapeutic target
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Adaptor, anchoring and scaffolding proteins play an important role in signal transduction. In many situations, the interaction between signaling proteins is mediated by small amino acid sequences binding to specific proteins domains, such as src homology (SH), pTyr-binding (PTB) or PDZ domains. These interactions are responsible for determining location, function and activity of receptors and transporter proteins among others. A few years ago, we isolated a novel protein that we named PDZK1. PDZK1, contains four PDZ protein-interactions domains and interacts with the carboxy-terminal portion of a number of membrane associated proteins including cMOAT (MRP2) the canalicular multispecific organic anion transporter associated with multidrug resistance, the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR, the chloride channel CLC-3B, the type lla Na/Pi cotransporter, the Na-H exchanger NHE3, the chloride-anion exchanger CFEX and the high density lipoprotein (HDL) scavenger receptor SR-BI. These new findings define PDZK1 as a major player in the organization of membrane associated proteins including cell surface receptors and ion transporters. As a result, PDZK1 is likely to play an important role in biological processes as diverse as lipid metabolism and cardiovascular disease, ion channel organization and multidrug resistance.
We generated a PDZK1 knockout mouse which is characterized by increased plasma cholesterol levels and markedly reduced expression of SR-BI in the liver, resulting in impaired "reverse cholesterol transport." PDZK1 joins ARM (the product of the defective gene in autosomal recessive hypercholesterolemia) in what is likely to be a growing family of cytoplasmic adaptor proteins that control the tissue specific activity of cell surface receptors.
The goals of this proposal are: 1) to determine if a functional PDZK1 gene is protective against the development of atherosclerosis, 2) to study the nature of the interaction between PDZK1 and SR-BI in the liver and understand the role played by PDZK1 in optimizing reverse cholesterol transport, 3) to identify the putative molecule that plays the role of PDZK1 in the organization of SR-BI in steroidogenic organs.
描述(由申请人提供):衔接子、锚定蛋白和支架蛋白在信号转导中发挥重要作用。在许多情况下,信号蛋白之间的相互作用是由与特定蛋白质结构域结合的小氨基酸序列介导的,例如 src 同源 (SH)、pTyr 结合 (PTB) 或 PDZ 结构域。这些相互作用负责确定受体和转运蛋白等的位置、功能和活性。几年前,我们分离出一种新的蛋白质,并将其命名为 PDZK1。 PDZK1 包含四个 PDZ 蛋白相互作用结构域,并与许多膜相关蛋白的羧基端部分相互作用,包括 cMOAT (MRP2)、与多药耐药性相关的小管多特异性有机阴离子转运蛋白、囊性纤维化跨膜电导调节因子 CFTR、氯离子通道 CLC-3B、IIa 型 Na/Pi 协同转运蛋白、Na-H 交换器 NHE3、氯阴离子交换器 CFEX 和高密度脂蛋白(HDL)清道夫受体SR-BI。这些新发现将 PDZK1 定义为膜相关蛋白(包括细胞表面受体和离子转运蛋白)组织中的主要参与者。因此,PDZK1 可能在脂质代谢和心血管疾病、离子通道组织和多药耐药等多种生物过程中发挥重要作用。
我们培育了一只 PDZK1 基因敲除小鼠,其特征是血浆胆固醇水平升高,肝脏中 SR-BI 的表达显着降低,导致“胆固醇反向转运”受损。 PDZK1 与 ARM(常染色体隐性遗传性高胆固醇血症缺陷基因的产物)一起,可能成为一个不断增长的细胞质接头蛋白家族,控制细胞表面受体的组织特异性活性。
该提案的目标是:1) 确定功能性 PDZK1 基因是否可以预防动脉粥样硬化的发展,2) 研究肝脏中 PDZK1 和 SR-BI 之间相互作用的性质,并了解 PDZK1 在动脉粥样硬化中发挥的作用。优化反向胆固醇转运,3) 鉴定在类固醇生成器官中 SR-BI 组织中发挥 PDZK1 作用的推定分子。
项目成果
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