Targeted Gene Transfer, to Specific Types of Neurons, with HSV-1 Vectors

使用 HSV-1 载体将靶向基因转移至特定类型的神经元

基本信息

  • 批准号:
    7430446
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-06-01 至 2012-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): This laboratory reported the first virus vector-mediated gene transfer into neurons, and we pioneered a helper virus-free Herpes Simplex Virus (HSV-1) plasmid vector system. More recently, we have developed large vectors to coexpress multiple genes, promoters that support long-term expression in forebrain neurons, and modified HSV-1 vector particles for improved gene transfer and expression. Using this vector system, we have begun to explore gene therapy approaches to specific neurological disorders, and we are studying learning. We authored one of the first reports that used direct gene transfer to neurons to correct a rat model of Parkinson's Disease (PD), by expressing tyrosine hydroxylase (TH). Recently, we showed that coexpression of TH, GTP cyclohydrolase I, aromatic amino acid decarboxylase, and vesicular monoamine transporter-2 supported regulated release of dopamine, high levels of behavioral correction, and long-term expression (~11,000 expressing cells at 6 months). Moreover, we showed that expressing a constitutively active protein kinase C (PKC) in cortical or hippocampal neurons enhanced visual or auditory learning, respectively. In 2 year old rats, expressing this PKC in hippocampal neurons improved spatial learning. Targeted gene transfer to a specific type of neuron is critical for specific gene therapy treatments and neuroscience studies. We targeted gene transfer to nigrostriatal neurons using HSV-1 vector particles that contained chimeric HSV-1 glycoprotein C (gC)-glial cell line-derived neurotrophic factor or gC~brain-derived neurotrophic factor proteins. This study represents the first example of targeted gene transfer to a specific type of neuron in the brain. The goal of this proposal is to systematically develop targeted gene transfer to specific types of neurons, for neural gene therapy and neuroscience. The first specific aim will systematically optimize the parameters that control targeted gene transfer. The second specific aim will develop a general procedure for targeted gene transfer, using antibodies, and develop targeting to specific types of striatal or cortical neurons. The third specific aim will develop a targeting procedure to deliver different genes to paired presynaptic and postsynaptic neurons, that together form a synapse, for studies on synaptic plasticity and learning, and for gene therapy.
描述(由申请人提供):该实验室首次报道了病毒载体介导的基因转移到神经元中,并且我们首创了无辅助病毒的单纯疱疹病毒(HSV-1)质粒载体系统。最近,我们开发了共表达多个基因的大型载体、支持前脑神经元长期表达的启动子,以及用于改进基因转移和表达的修饰的 HSV-1 载体颗粒。利用这个载体系统,我们已经开始探索针对特定神经系统疾病的基因治疗方法,并且我们正在研究学习。我们撰写了第一份报告,通过表达酪氨酸羟化酶 (TH),使用直接基因转移至神经元来纠正帕金森病 (PD) 大鼠模型。最近,我们发现 TH、GTP 环水解酶 I、芳香族氨基酸脱羧酶和囊泡单胺转运蛋白 2 的共表达支持多巴胺的调节释放、高水平的行为纠正和长期表达(6 个月时约 11,000 个表达细胞) 。此外,我们发现,在皮质或海马神经元中表达组成型活性蛋白激酶 C (PKC) 分别可以增强视觉或听觉学习。在 2 岁的大鼠中,在海马神经元中表达这种 PKC 可以改善空间学习。靶向基因转移到特定类型的神经元对于特定的基因治疗和神经科学研究至关重要。我们使用含有嵌合HSV-1糖蛋白C(gC)-神经胶质细胞系源性神经营养因子或gC~脑源性神经营养因子蛋白的HSV-1载体颗粒将基因靶向转移至黑质纹状体神经元。这项研究代表了第一个将靶向基因转移到大脑中特定类型神经元的例子。该提案的目标是系统地开发针对特定类型神经元的靶向基因转移,用于神经基因治疗和神经科学。第一个具体目标是系统地优化控制靶向基因转移的参数。第二个具体目标将开发使用抗体进行靶向基因转移的一般程序,并开发针对特定类型的纹状体或皮质神经元的靶向。第三个具体目标将开发一种靶向程序,将不同的基因传递到配对的突触前和突触后神经元,这些神经元一起形成突触,用于突触可塑性和学习的研究以及基因治疗。

项目成果

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