Engineering Innervated Muscle-Tendon Constructs for Tissue Regeneration

工程神经支配的肌肉肌腱结构用于组织再生

基本信息

  • 批准号:
    7241958
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-04-11 至 2012-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): End-stage organ failure or tissue loss is one of the most devastating and costly problems in medicine. The creation of engineered musculoskeletal tissue with functional myotendinous (MTJ) and neuromuscular (NMJ) junctions will not only restore the function of complex tissues such as muscle, tendon, and nerve following traumatic injury, but can also be used as a model for studying developmental muscle biology and muscle pharmacology. We have demonstrated that the co-culture of fetal nerve tissue with fetal or engineered tendon and engineered muscle tissue produces constructs with viable muscle-tendon interfaces that remain intact during force production, and viable neuromuscular junctions that advance the phenotype of the muscle tissue within the construct [1, 2]. The tissues formed express neonatal structures and do not substantially advance functionally or phenotypically in the absence of electrical or mechanical loading. The purpose of this study is to design, fabricate, and evaluate the structural and contractile characteristics of three-dimensional (3-D) engineered tissues containing myotendinous junctions (MTJ) and neuromuscular junctions (NMJ), two of the principal tissue interfaces required for a functional musculoskeletal construct. We propose to study the long-term viability of these constructs; to increase the expression of neurotrophic proteins like glial derived neurotrophic factor (GDNF) and introduce synthetic, engineered, and tissue based conduits to enhance innervation of the muscle constructs; to use bioreactors to place the nerve-tendon- muscle constructs into physical environments which simulate the stress, strain, and contractile activity resembling the mechanical milieu found in hind limb muscles in vivo; and to implant the constructs in vivo to surround the construct with the actual mechanical and biochemical environment of a hindlimb. Our working hypothesis is that an increase in the number of NMJs in conjunction with applied electrical activity in vitro will lead to a more advanced phenotype in the muscle and tendon, increased force production in the engineered muscles, and stronger and more developed tissue interfaces. In vivo implantation of in vitro engineered constructs will further advance the phenotype and functionality of all tissues and tissue interfaces. This project will address the following specific aims: Specific Aim 1. To design and fabricate nerve-tendon-muscle constructs with functional MTJs and NMJs and evaluate both the structural and functional integrity of the constructs at three time points of development. Specific Aim 2. To develop a conduit system to direct the growth of multiple neural extensions towards the muscle construct thus increasing the innervation ratio of the construct. Specific Aim 3. To evaluate the effect of muscle contraction in response to electrical stimulation on the structure and function of the nerve-tendon-muscle construct. Specific Aim 4. To evaluate the effect of an in vivo implantation into a host animal on the structure and function of the nerve-muscle tendon construct at four weeks.
描述(由申请人提供):终阶段器官衰竭或组织损失是医学中最具破坏性和昂贵的问题之一。具有功能性肌肌肉(MTJ)和神经肌肉(NMJ)连接的工程肌肉骨骼组织不仅会恢复创伤后肌肉,肌腱和神经等复杂组织的功能,而且还可以用作研究发育肌肉生物学和肌肉药理学的模型。我们已经证明,胎儿神经组织与胎儿或工程肌腱和工程肌肉组织的共同培养具有可行的肌肉刺激界面的结构,它们在力量产生过程中保持完整,并有效的神经肌肉连接,并且可以推进结构内肌肉组织的表型[1,2]。组织形成的组织表达新生儿结构,在没有电气或机械负荷的情况下,在功能或表型上没有基本上的进展。这项研究的目的是设计,制造和评估包含肌齿状连接(MTJ)(MTJ)和神经肌肉连接(NMJ)的三维(3-D)工程组织的结构和收缩特性,这是功能性肌肉骨骼骨骼骨骼构造所需的两个主要组织界面。我们建议研究这些结构的长期生存能力。增加神经营养蛋白(如神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF))的表达,并引入合成,工程和基于组织的导管,以增强肌肉构建的神经支配;使用生物反应器将神经弯曲的肌肉结构放入物理环境中,以模拟类似于体内后肢肌肉中的机械环境的压力,应变和收缩活动;并植入体内的构造,以围绕着后肢的实际机械和生化环境包围结构。我们的工作假设是,NMJ的数量与体外应用的电活动结合在一起,将导致肌肉和肌腱的更先进的表型,工程肌肉中的力产生增加,以及更强大,更发达的组织接口。体外植入体外工程结构将进一步推进所有组织和组织界面的表型和功能。该项目将解决以下特定目的:特定目的1。使用功能MTJ和NMJ设计和制造神经螺旋体肌肉构建体,并在三个时间点开发的三个时间点评估结构的结构和功能完整性。具体目的2。开发导管系统以将多个神经延伸的生长引向肌肉构建体,从而增加构建体的神经支配比。具体目的3。评估肌肉收缩对电刺激对神经刺激构建的结构和功能的影响。具体目的4。评估体内植入到宿主动物中对神经肌腱构建体的结构和功能的影响。

项目成果

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