MODEL SYNTHETIC CHANNEL ASSEMBLIES

合成通道组件模型

基本信息

  • 批准号:
    7405652
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.73万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-05-01 至 2009-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Epithelia act as barriers to the movement of small molecules, includingions and drugs, between body compartments. Ions cross the epithelial apical and basolateral membranes via tightly regulated ion-specific transporters and channels. However, exogenously supplied drugs, particularly hydrophilic or charged compounds, are not transported to any appreciable extent across the epithelium. Our labooratory has developed two different classes of peptides that promote selective ion transport or modulate the epithelial barrier that precludes drug access. The peptide sequences are derived from the pore-forming M2 transmembrane (TM) segment of the spinal cord glycine receptor (M2GlyR). Peptides insert and assemble to form transmembrane structures that display distinct, sequence dependent, physiological responses. They either selectively increase chloride transport or form non-selective channels that transiently facilitate the paracellular movement of larger hydrophilic compounds to the basolateral compartment. The former sequences have been proposed as a possible therapeutic intervention for channelopathies such as cystic fibrosis (CF).The latter are currently under investigation for facilitated transport of hydrophilic antibiotics across the cornea. While much is understood about the channel properties of these sequences in their native context little is understood about the assembled membrane structure(s) of the synthetic peptides. Multi-dimensional solution NMR has been used to investigate the structure of peptide monomers in SDS-micelles and modeling of helical bundles has been attempted. We propose to determine the number of transmembrane segments that assemble to form the active structures in model membranes and cells using both chemical and biophysical methods. Recent studies have indicated that different membrane lipid compositions can alter the seconday structure of these peptides. Studies will be conducted using model membranes with compositions that preseve the helical structure of the peptides. We hypothesize that different sized membrane assemblies could be stabilized in different lipid environments. Knowledge of the the number of segments that assemble under physiological conditions will greatly assist future modeling efforts. Additional experiments are planned that will examine the positioning and hydrogen bonding strength of a ring of threonines at position 17 in the sequences that form anion selective channel pores. Various amino acid substitutions in this position will assess the geometry and hydrogen bonding strengths required to optimize a synthetic channel with regard to selectivity and high throughput. These results will be incorporated into future channel designs with the ultimate goal of defining therapeutic structures.
上皮是身体隔室之间小分子(包括和药物)运动的障碍。 离子通过严格调节的离子特异性转运蛋白和通道穿越上皮顶和基底外侧膜。 但是,外源提供的药物,尤其是亲水性或带电的化合物,未转运到任何 整个上皮的明显范围。我们的LabOoratory开发了两种不同类别的肽 选择性离子运输或调节排除药物进入的上皮屏障。肽序列得出 从孔形成的M2跨膜(TM)段(M2Glyr)的孔。肽插入 并组装形成跨膜结构,这些结构显示出不同的,依赖于序列的生理反应。 它们要么有选择地增加氯化物的运输,要么形成非选择性通道,以暂时促进 较大的亲水性化合物向基底外侧室的细胞细胞运动。以前的序列有 被认为是用于囊性纤维化(CF)等通道病的可能的治疗干预。后者是 目前正在研究促进亲水性抗生素在角膜上的运输。虽然很多 了解这些序列在其本地上下文中的信道特性几乎没有理解 合成肽的组装膜结构。多维解决方案NMR已用于 已经尝试研究SDS微粒中肽单体的结构,并尝试了螺旋束的建模。我们 提议确定组装组装以形成模型的活动结构的跨膜段数量 使用化学和生物物理方法的膜和细胞。最近的研究表明,不同 膜脂质组成可以改变这些肽的缩写结构。研究将使用模型进行 具有组成的膜,可以捕获肽的螺旋结构。我们假设大小不同 膜组件可以在不同的脂质环境中稳定。了解细分市场的数量 在生理条件下组装将极大地帮助未来的建模工作。其他实验是 计划将检查苏氨酸环在17中的位置的定位和氢键强度 形成阴离子选择性通道孔的序列。该位置的各种氨基酸取代将评估 在选择性方面优化合成通道所需的几何形状和氢键强度 吞吐量。这些结果将纳入未来的渠道设计中,以定义治疗的最终目标 结构。

项目成果

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