The Stress-Activated Protein Kinase Pathway

应激激活蛋白激酶途径

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Signal transduction pathways activated by mitogens, stress and inflammation are central to the pathogenesis of a number of clinically significant conditions including cancer, diabetes, ischemic injury (as occurs in heart attack and stroke), arthritis, septic shock, fever and the side effects of radiation and chemotherapy. The extracellular signal regulated kinases (ERKs), Jun-N-terminal kinases/stress-activated protein kinases (JNKs/SAPKs) and the p38s are three mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathways activated by a wide variety of stimuli. The MAPKs are largely responsible for the recruitment of the activator protein-1 (AP-1) transcription factor complex--a major mechanism by which extracellular stimuli alter gene expression. MAPKs are the distal components of variously overlapping arrays of three tiered MAPK-kinase-kinase (MAP3K) MAPK-kinase (MKK) MAPK core signaling modules. Missing is an understanding of how proximal signals couple to MAPK core pathways. Such information would be extremely beneficial to the development of novel anti proliferative, antidiabetic and inflammatory treatment strategies, and in the identification of potential new drug targets. Our ongoing studies have begun to unravel the mechanisms by which some of the MAP3Ks upstream of the ERKs, SAPKs and p38s are regulated. Our preliminary studies show that germinal center kinase-1 (GCK1), and tumor necrosis factor (TNF) receptor-associated factors (TRAFs) are potential upstream activators of the stress-regulated MAP3K MAPK/extracellular signal-regulated kinase (ERK)-kinase-kinase-1 (MEKK1). GCK1 (but not TRAF2) can also activate mixed lineage kinase-3 (MLK3) aMAP3K upstream of the JNKs/SAPKs and, possibly, the ERKs. GCK1 itself appears to be regulated in part by transient inhibition of ubiquitin (Ub)-proteasome-dependent degradation. Our genetic studies using mammalian cell RNA interference (RNAi) indicate that MLK3 is required not only for mitogen activation of JNK/SAPK, but formitogen activation of ERK. Finally, we find that disruption of gck1 impairs CD40 activation of JNK/SAPK and leads to the generation of B lymphocytes deficient in the presence of mature surface immunoglobulins. We intend to expand upon these findings. Accordingly, we will use biochemical methods to determine how GCK1 activates MLK3. We will also use our gck1 knockout mice, and GCK1 RNAi to determine if GCK1 is required for mitogen activation of MLK3 in vivo. We will determine if known GCK1 interacting proteins which also possess E3 Ub ligase activity (MEKK1, TRAF6) are required for GCK1 ubiquitination and/or stimulus-induced GCK1 stabilization. We will use biochemical and RNAi approaches to explore if MLK3 is a major regulator of ERK-specific MEKs, or if MLK3 regulates ERK-specific MAP3Ks of the Raf family. Finally, we will use immunocytochemical methods to determine if GCK1 is required for B cell Ig class switching.
描述(由申请人提供): 通过有丝分裂原,压力和炎症激活的信号转导途径对于许多临床上有重要疾病的发病机理至关重要,包括癌症,糖尿病,缺血性损伤(如心脏病发作和中风中发生),关节炎,败血性休克,发烧,发烧以及放射和化学疗法的副作用。细胞外信号调节激酶(ERKS),JUN-N-末端激酶/应激激活的蛋白激酶(JNKS/SAPKS)和p38是三个有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径,该蛋白激酶(MAPK)信号通路被多种刺激激活。 MAPK在很大程度上负责募集激活蛋白-1(AP-1)转录因子复合物,这是一种主要机制,细胞外刺激改变了基因表达。 MAPK是三个分层MAPK-KINase-kinase(MAP3K)MAPK-KINASE(MKK)MAPK核心信号模块的各种重叠阵列的远端组件。缺少的是了解近端信号如何与MAPK核心途径的理解。此类信息将对新型抗增殖,抗糖尿病和炎症治疗策略的发展以及潜在的新药物靶标的识别非常有益。我们正在进行的研究已开始揭示ERK,SAPKS和P38上游的某些MAP3K的机制。我们的初步研究表明,生发中心激酶-1(GCK1)和肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子(TRAFS)是应力调节的MAP3K/MAPK/细胞外胞外信号指导的激酶(ERK) - 基因酶(ERK) - 基因酶-kinase-kinase-kinase-kinase-1(MEKK1)的潜在上游激活剂。 GCK1(而非TRAF2)也可以激活JNK/SAPKS以及可能的ERK上游的混合谱系激酶-3(MLK3)AMAP3K。 GCK1本身似乎部分通过瞬时抑制泛素(UB) - 蛋白酶体依赖性降解来调节。我们使用哺乳动物细胞RNA干扰(RNAI)的遗传研究表明,MLK3不仅需要用于JNK/SAPK的有丝分裂原激活,而且还需要ERK的形成原子激活。最后,我们发现GCK1的破坏会损害JNK/SAPK的CD40激活,并导致在成熟表面免疫球蛋白存在下缺乏B淋巴细胞的产生。我们打算扩大这些发现。因此,我们将使用生化方法来确定GCK1如何激活MLK3。我们还将使用我们的GCK1基因敲除小鼠和GCK1 RNAi来确定MLK3在体内是否需要GCK1。我们将确定是否需要具有E3 UB连接酶活性的已知GCK1相互作用蛋白(MEKK1,TRAF6)对于GCK1泛素化和/或刺激诱导的GCK1稳定需要。我们将使用生化和RNAi方法探索MLK3是否是ERK特异性MEK的主要调节剂,或者MLK3是否调节了RAF家族的ERK特异性MAP3K。最后,我们将使用免疫细胞化学方法来确定B细胞IG类切换是否需要GCK1。

项目成果

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数据更新时间:2024-06-01

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