NOVEL BIOCHEMICAL ROLES FOR IRON REGULATORY PROTEIN 2

铁调节蛋白 2 的新生化作用

基本信息

  • 批准号:
    7007329
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-02-01 至 2009-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Due to its unique chemical properties iron has immense versatility in biology. Although this metal is used for myriad of critical processes, in an aerobic environment this comes at a potentially high cost to cells in the form of oxidative damage to proteins, DNA/RNA, and lipids. Mammals have therefore evolved complex regulatory mechanisms devoted to iron homeostasis, where iron regulatory protein 2 (IRP2) serves a critical function. IRP2 is an RNA-binding protein that regulates mRNAs encoding proteins important in iron storage (ferritin) and iron uptake (transferrin receptor). The coupling of cellular iron with the appropriate regulation of these, and other mRNAs, is achieved through iron and oxygen stimulation of IRP2 ubiquitination/degradation. Defining the molecular mechanisms by which IRP2 senses physiologic changes in iron and oxygen and how this signals for its degradation is essential for a comprehensive understanding of mammalian iron homeostasis. Towards this end, we have recently identified a putative iron-binding motif in IRP2. We hypothesize that this site confers a novel iron- and oxygen-dependent enzymatic activity to IRP2, and that this activity is involved in its degradation through a self-modifying mechanism or in catalyzing modifications on other substrates. The specific aims addressed in this R21 application are: (1) Characterize iron-binding to the putative iron-binding site on IRP2 and examine its potential role in mediating IRP2 degradation or in direct regulation of IRP2 target mRNAs and (2) Examine novel iron-dependent IRP2 enzymatic activity. The goal of this work is to define hitherto unidentified IRP2 biochemical activity and identify pathways in which it participates. This work is presented as an R21 application since it satisfies the aims of the R21 mechanism by representing an exploratory high risk study with potentially high impact.
描述(由申请人提供): 由于其独特的化学性质,铁在生物学中具有巨大的多功能性。尽管这种金属用于无数的关键过程,但在有氧环境中,这会给细胞带来潜在的高成本,即对蛋白质、DNA/RNA 和脂质造成氧化损伤。因此,哺乳动物进化出了复杂的铁稳态调节机制,其中铁调节蛋白 2 (IRP2) 发挥着关键作用。 IRP2 是一种 RNA 结合蛋白,可调节编码对铁储存(铁蛋白)和铁摄取(转铁蛋白受体)重要的蛋白质的 mRNA。细胞铁与这些以及其他 mRNA 的适当调节的耦合是通过铁和氧刺激 IRP2 泛素化/降解来实现的。定义 IRP2 感知铁和氧生理变化的分子机制,以及这种信号如何发出降解信号,对于全面了解哺乳动物铁稳态至关重要。为此,我们最近在 IRP2 中发现了一个假定的铁结合基序。 我们假设该位点赋予 IRP2 一种新的铁和氧依赖性酶活性,并且该活性通过自我修饰机制参与其降解或催化其他底物的修饰。该 R21 申请的具体目标是:(1) 表征铁与 IRP2 上推定铁结合位点的结合,并检查其在介导 IRP2 降解或直接调节 IRP2 靶 mRNA 中的潜在作用,以及 (2) 检查新型铁依赖IRP2酶活性。这项工作的目标是定义迄今为止尚未确定的 IRP2 生化活性并确定其参与的途径。这项工作被称为 R21 应用程序,因为它通过代表具有潜在高影响力的探索性高风险研究来满足 R21 机制的目标。

项目成果

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