Regulation of Estrogen Signaling by Tuberin and Rheb
马铃薯蛋白和 Rheb 对雌激素信号的调节
基本信息
- 批准号:7091714
- 负责人:
- 金额:$ 42.75万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2006
- 资助国家:美国
- 起止时间:2006-04-01 至 2011-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:G proteinapoptosisathymic mousebiological signal transductiondisease /disorder modelestradiolestrogen receptorsestrogensgene mutationgenetic transcriptionguanosinetriphosphataseshormone regulation /control mechanismhuman tissuelymphangioleiomyomatosismTOR proteinmetastasisorphan disease /drugprotein localizationprotein protein interactionserine threonine protein kinasetissue /cell culturetuberous sclerosistumor suppressor proteinswomen&aposs healthxenotransplantation
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): This proposal is focused on the mechanisms through which the tuberous sclerosis complex (TSC) proteins, tuberin and hamartin, repress estrogen-mediated signals. Tuberin (TSC2) is known to interact with estrogen receptor (ER) alpha, and has been previously shown to inhibit ER-driven transcription. We have uncovered an additional, novel pathway linking tuberin and Rheb with 17-beta-estradiol (E2)-mediated signaling. Rheb was recently identified as the target of tuberin's highly conserved GTPase activating domain. Rheb activates the mammalian target of rapamycin (mTOR). In preliminary studies, we found that MCF-7 cells exposed to E2 rapidly convert Rheb to its inactive GDP-bound state. E2 exposure also rapidly activates S6 Kinase (S6K), a key target of mTOR. Activation of S6K by E2 is inhibited by tuberin expression. These data indicate that tuberin and Rheb transduce signals from E2 to mTOR. Our central hypothesis is that tuberin inhibits both rapid ("non-genomic") and transcriptional E2- dependent signaling pathways. To address this hypothesis, we propose the following specific aims: 1) To determine whether tuberin inhibits estradiol's activation of mTOR and S6K; 2) To determine the mechanism of tuberin's repression of ER-driven transcription; 3) To determine whether estradiol promotes the survival and metastasis of cells lacking tuberin, using both in vitro and in vivo models. This project will define the central estrogen signaling pathways that are regulated by tuberin and Rheb. These pathways may underlie the striking female predominance of lymphangiomyomatosis (LAM). Tuberin and Rheb are expressed in most normal tissues, and the clinical manifestations of TSC impact many organ systems, including the CNS. Estrogen-mediated signals are critical to many normal developmental and metabolic events and estrogen is linked to high prevalence human diseases. We strongly believe, therefore, that the results of this project will have broad medical and biological significance. Lay summary. Estrogen triggers many different cellular events. This project is focused on a protein, tuberin, which appears to inhibit estrogen's actions in the cytoplasm and in the nucleus. The results of this project will elucidate the cause of a female-predominant disease, lymphangiomyomatosis (LAM), and may also contribute to our understanding of other estrogen-linked diseases.
描述(由申请人提供):该提案的重点是结节性硬化症复合体(TSC)蛋白、马铃薯球蛋白和错构蛋白抑制雌激素介导的信号的机制。已知马铃薯蛋白 (TSC2) 与雌激素受体 (ER) α 相互作用,并且之前已被证明可以抑制 ER 驱动的转录。我们发现了一条额外的新颖途径,将马铃薯蛋白和 Rheb 与 17-β-雌二醇 (E2) 介导的信号传导联系起来。 Rheb 最近被确定为马铃薯球蛋白高度保守的 GTPase 激活结构域的靶标。 Rheb 激活哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR)。在初步研究中,我们发现暴露于 E2 的 MCF-7 细胞迅速将 Rheb 转化为其非活性 GDP 结合状态。 E2 暴露还会快速激活 S6 激酶 (S6K),它是 mTOR 的关键靶标。 E2 对 S6K 的激活受到马铃薯蛋白表达的抑制。这些数据表明马铃薯球蛋白和 Rheb 将信号从 E2 转导至 mTOR。我们的中心假设是马铃薯球蛋白抑制快速(“非基因组”)和转录 E2 依赖性信号传导途径。为了解决这一假设,我们提出以下具体目标:1)确定马铃薯素是否抑制雌二醇对mTOR和S6K的激活; 2) 确定马铃薯球蛋白抑制内质网驱动转录的机制; 3) 使用体外和体内模型确定雌二醇是否促进缺乏马铃薯素的细胞的存活和转移。该项目将定义由马铃薯蛋白和 Rheb 调节的中央雌激素信号通路。这些途径可能是淋巴管肌瘤病 (LAM) 女性发病率显着升高的基础。马铃薯蛋白和 Rheb 在大多数正常组织中表达,TSC 的临床表现影响许多器官系统,包括中枢神经系统。雌激素介导的信号对于许多正常发育和代谢事件至关重要,并且雌激素与人类高发疾病有关。因此,我们坚信该项目的结果将具有广泛的医学和生物学意义。平铺总结。雌激素触发许多不同的细胞事件。该项目的重点是一种蛋白质——马铃薯球蛋白,它似乎可以抑制雌激素在细胞质和细胞核中的作用。该项目的结果将阐明女性常见疾病——淋巴管肌瘤病(LAM)的病因,也可能有助于我们了解其他与雌激素相关的疾病。
项目成果
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专著数量(0)
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会议论文数量(0)
专利数量(1)
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