The Role of BCAP in Innate Immune Responses in Macrophages

BCAP 在巨噬细胞先天免疫反应中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7017298
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.99万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-02-01 至 2008-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The innate immune system is of fundamental importance in protection against infectious diseases. Macrophages are among the "first responders" to a microbial challenge, acting as sentinels against infectious agents. Their response to this challenge is rapid, requiring a coordinated signal transduction apparatus to trigger production of pro-inflammatory cytokines, such as TNF. Using a proteomics approach to phagocytic signaling, we identified B-cell adaptor protein (BCAP) as undergoing enhanced tyrosine phosphorylation during phagocytosis in macrophages, BCAP was previously implicated in the PI 3-kinase and NF-B pathways in B-cells. Unexpectedly, we found that macrophages derived from BCAP-/- mice displayed profound defects in innate immune signaling, such as LPS-stimulated TNF release. We hypothesize that BCAP represents a previously unrecognized component of the innate immune apparatus of macrophages. In this proposal, we outline two Specific Aims: We will determine the mechanism by which BCAP contributes to TLR signaling in mouse macrophages and determine the spectrum of innate immune receptors that require BCAP for their function. We will delineate specific signaling pathways (e.g., NF-B, ERK, JNK, p38 MAP kinases) that require BCAP as an intermediary. We will test the hypothesis that BCAP serves as an adaptor for PI 3-kinase in signaling via TLR4. We will test the novel hypothesis that BCAP acts as a "counterbalance" to the inositol phosphatase, SHIP, thus "setting the gain" for PI 3-kinase-dependent signaling. Because the defect in LPS signaling is most marked in cells co-incubated with IFN, we will determine whether BCAP has an independent role in IFN-? signaling. In Specific Aim 2, we will determine whether BCAP plays a role in the innate immune response to endotoxin in an experimental model of aseptic peritonitis. Because our goal is to study the role of BCAP in macrophage, rather than in B-cells, we will cross BCAP"'' mice with congenic MT B1-deficient mice to obtain mice with BCAP-deficient macrophages but lacking B1 cells. We will test these mice for responses to an intraperitoneal challenge of endotoxin. We will determine survival, peritoneal exudate cellular and cytokine composition. We will test the hypothesis that BCAP is required for optimal production of pro-inflammatory cytokines. Collectively, these in vitro and in vivo studies will establish the role that BCAP plays in innate immunity in macrophages. These studies are of fundamental importance to public health. They are applicable to understanding the role of white blood cells in a multitude of infectious diseases, including agents of biological warfare.
描述(由申请人提供):先天免疫系统在防御性疾病的保护中至关重要。巨噬细胞是对微生物挑战的“第一反应者”之一,作为反对感染者的哨兵。他们对这一挑战的反应是迅速的,需要协调的信号转导设备触发促炎性细胞因子(例如TNF)的产生。使用蛋白质组学方法来进行吞噬信号传导,我们确定B细胞衔接蛋白(BCAP)是巨噬细胞吞噬作用期间酪氨酸磷酸化增强的,以前与B-cells中的PI 3-激酶和NF-B途径有关BCAP。出乎意料的是,我们发现源自BCAP - / - 小鼠的巨噬细胞在先天免疫信号传导中显示出深刻的缺陷,例如LPS刺激的TNF释放。我们假设BCAP代表了先前未识别的巨噬细胞免疫设备的成分。在此提案中,我们概述了两个具体的目的:我们将确定BCAP在小鼠巨噬细胞中有助于TLR信号的机制,并确定需要BCAP才能发挥其功能的先天免疫受体的频谱。我们将描述需要BCAP作为中间体的特定特定信号通路(例如NF-B,ERK,JNK,P38 MAP激酶)。我们将检验以下假设,即BCAP通过TLR4作为信号传导中PI 3-激酶的适配器。我们将测试新的假设,即BCAP充当对肌醇磷酸酶的“平衡”,因此,船舶,因此“设置了PI 3-激酶依赖性信号传导的增益”。因为LPS信号传导中最明显的缺陷在与IFN共结合的细胞中,我们将确定BCAP在IFN-中是否具有独立的作用?信号。在特定目标2中,我们将确定BCAP在无菌腹膜炎的实验模型中是否在先天免疫反应中起作用。因为我们的目标是研究BCAP在巨噬细胞中而不是在B细胞中的作用,所以我们将使用先天性MT B1缺乏的小鼠穿越BCAP“''小鼠,以获得具有BCAP缺陷型巨噬细胞但缺乏B1细胞的小鼠。我们将缺乏B1。测试对内毒素的腹膜内挑战的反应。研究将确定BCAP在巨噬细胞中具有先天免疫力的作用。

项目成果

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