Expeditious Synthesis of Complexity and Diversity

复杂性和多样性的快速综合

基本信息

  • 批准号:
    6731271
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.05万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2004-03-01 至 2008-02-29
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Specific Aim I. Total Synthesis of Bryostatin 2. We propose to expand the utility of our recently developed method for the rapid construction of the 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane ring system in the total synthesis of bryostatin 2, a clinically promising anticancer agent. In this context, we will: 1. Further develop our intermolecular ketalization/intramolecular ring-closing metathesis bond construction strategy to access the 6,9-dioxabicyclo[3.3.1]nonane ring system. 2. Use this desymmetrization strategy to accomplish efficient assembly of the C1-C16 and C17-C27 fragments of the bryostatins using (R,R)-1,6-heptadiene-3,5-diol as a common starting material for both fragments. Specific Aim II. Total Synthesis of Phorboxazoles A and B. Based upon new preliminary results in Pd[0]- mediated desymmetrization, we will focus on these goals: 1. To develop and apply symmetry and novel strategies for symmetry-breaking to simplify a complex target and to provide a short, efficient synthesis. In this context we will investigate palladium-mediated, ligand-controlled double cyclization as a desymmetrization tactic. 2. To develop a regioselective differentiation of two vinyl appendages on the C5-C15 bis-pyran for converging subunits through the C 16-C 18 oxazole. Specific Aim III. 6,8-Dioxabicyclo[3.2.1loctane and 1,7-Dioxaspiro[5.5]undecane Pharmacophore Libraries. Based upon our powerful ketalization/ring-closing metathesis route to bicyclic acetals and their demonstrated rearrangement to spiroketals, we intend: 1. To further demonstrate the utility of the intermolecular ketalization/intramolecular ring-closing metathesis protocol in a short synthesis of the didemniserinolipids. 2. To employ the 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane skeleton as a scaffold for diversity-oriented synthesis. 3. To effect skeletal diversification via partitioning between 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane and 1,7- dioxaspiro[5.5]undecane structures upon cleavage from solid support. 4. To prepare a pilot library of 2,600 pure compounds with these natural product-like scaffolds with three side-chain diversity elements and screen for a broad range of biological activities in the Keck Center for Chemical Genomics in our Department, and with collaborators on the campus of the UWMadison.
描述(由申请人提供): 具体目标 I. 苔藓抑素的全合成 2. 我们建议扩展我们最近开发的快速构建 6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷环系统的方法的效用。合成苔藓抑素 2,一种临床上有前途的抗癌剂。在此背景下,我们将: 1. 进一步开发我们的分子间缩酮化/分子内闭环复分解键构建策略以获得6,9-二氧杂双环[3.3.1]壬烷环系统。 2. 使用这种去对称化策略,使用 (R,R)-1,6-庚二烯-3,5-二醇作为两个片段的共同起始材料,实现苔藓抑素的 C1-C16 和 C17-C27 片段的有效组装。 具体目标二。佛罗克斯唑 A 和 B 的全合成。根据 Pd[0] 介导的去对称化的新初步结果,我们将重点关注以下目标: 1. 开发和应用对称性和新颖的对称性破缺策略,以简化复杂的目标并提供简短、高效的合成。在这种情况下,我们将研究钯介导的、配体控制的双环化作为一种​​去对称化策略。 2.开发C5-C15双吡喃上两个乙烯基附加物的区域选择性分化,以通过C 16-C 18 恶唑聚合亚基。 具体目标 III. 6,8-二氧杂双环[3.2.1辛烷和1,7-二氧杂螺[5.5]十一烷药效团库。基于我们强大的缩酮化/闭环复分解路线生成双环缩醛及其已证实的螺酮缩醛重排,我们打算: 1. 进一步证明分子间缩酮化/分子内闭环复分解方案在双冬氨酸脂的短合成中的实用性。 2. 采用6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷骨架作为支架进行多样性合成。 3.通过从固体支持物裂解后在6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷和1,7-二氧杂螺[5.5]十一烷结构之间分配来实现骨架多样化。 4. 准备一个包含 2,600 种纯化合物的试点文库,这些化合物具有三个侧链多样性元素的天然产物状支架,并在我们系的凯克化学基因组学中心与合作者一起筛选广泛的生物活性。威斯康辛大学麦迪逊分校校园。

项目成果

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