TdT and pol mu in DNA repair and immune system diversity

TdT 和 pol mu 在 DNA 修复和免疫系统多样性中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7089102
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.38万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-07-01 至 2008-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The mammalian non-homologous end joining (NHEJ, end joining) pathway is employed in all cell types to repair DNA double strand breaks (DSBs) caused by DNA damaging agents (e.g. ionizing radiation, chemotherapeutic drugs). End joining is also essential for efficient resolution of DSB intermediates during V(D)J recombination, a lymphoid specific process required to assemble the immune system's antigen specific receptors. Defective end joining thus results in radiosensitivity, an increased incidence of cancer, as well as immunodeficiency. Two related DNA polymerases, the lymphoid-specific Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) and the recently described polymerase mu (pol mu), specifically associate with factors required for end joining. 1) The role of pol mu in end joining is as yet unclear. Cellular V(D)J recombination assays will be used to clarify pol mu's role in V(D)J recombination, as well as its role in end joining repair in general. 2) Previous cellular experiments have outlined characteristic activities of polymerases in end joining, such that this pathway is more accurate than would be expected otherwise. A reduced system, using purified factors, will be used to determine if pol mu, TdT, or other polymerases possess these characteristic activities. Target mutations in pol mu or TdT will also be made to better understand the importance of the ability of these specific polymerases to associate with end joining factors in achieving more accurate end joining. 3) TdT and pol mu readily incorporate both DNA and RNA during synthesis in vitro, while all other known nucleic acid polymerases (RNA or DNA) typically incorporate the appropriate nucleic acid type at least 1000 times more efficiently than the inappropriate nucleic acid type. Experiments will be performed do determine if this activity can also be observed at sites of V(D)J recombination (or end joining DSB repair) in cells, and what impact RNA incorporation by these polymerases has on end joining in vitro. This work will provide a comprehensive understanding how polymerases in specific, and end processing factors in general, are employed by the end joining pathway for DSB repair such that this repair pathways is accurate. It will help address how the activity of these processing factors are controlled, how end processing is achieved with acceptable risk, and what the consequences of un-controlled processing activity might be to genome stability.
描述(由申请人提供):哺乳动物非同源末端连接(NHEJ,末端连接)途径用于所有细胞类型,以修复由DNA损伤剂(例如电离辐射、化疗药物)引起的DNA双链断裂(DSB)。 末端连接对于 V(D)J 重组过程中 DSB 中间体的有效解析也至关重要,V(D)J 重组是组装免疫系统抗原特异性受体所需的淋巴特异性过程。 因此,有缺陷的末端连接会导致放射敏感性、癌症发病率增加以及免疫缺陷。 两种相关的 DNA 聚合酶,即淋巴特异性末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 和最近描述的聚合酶 mu (pol mu),与末端连接所需的因子特异性相关。 1) pol mu 在末端连接中的作用尚不清楚。 细胞 V(D)J 重组测定将用于阐明 pol mu 在 V(D)J 重组中的作用,以及它在末端连接修复中的一般作用。 2)先前的细胞实验已经概述了聚合酶在末端连接中的特征活性,因此该途径比预期的更准确。 使用纯化因子的简化系统将用于确定 pol mu、TdT 或其他聚合酶是否具有这些特征活性。 还可以进行 pol mu 或 TdT 的靶点突变,以更好地了解这些特定聚合酶与末端连接因素相关的能力的重要性,以实现更准确的末端连接。 3) TdT和pol mu在体外合成过程中很容易掺入DNA和RNA,而所有其他已知的核酸聚合酶(RNA或DNA)通常掺入适当的核酸类型的效率比不适当的核酸类型的效率至少高1000倍。 我们将进行实验以确定这种活性是否也可以在细胞中的 V(D)J 重组(或末端连接 DSB 修复)位点观察到,以及这些聚合酶掺入 RNA 对体外末端连接的影响。 这项工作将提供全面的了解如何使用特定的聚合酶和一般的末端加工因子来进行 DSB 修复的末端连接途径,从而使该修复途径是准确的。 它将有助于解决如何控制这些加工因子的活动,如何在可接受的风险下实现最终加工,以及不受控制的加工活动可能对基因组稳定性产生什么后果。

项目成果

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