Thiothalidomides as neuroprotectants drugs for ALS

硫沙利度胺作为 ALS 的神经保护药物

• 批准号: 6994265
• 负责人: SOMASUNDAR PRASAD GABBITA
• 金额: $ 23.8万
• 依托单位: P2D, INC.
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2005-09-20 至 2007-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/6994265
• 关键词: amyotrophic lateral sclerosis; antiinflammatory agents; biomarker; drug design /synthesis /production; drug screening /evaluation; enzyme linked immunosorbent assay; family genetics; genetic susceptibility; genetically modified animals; laboratory mouse; nervous system disorder chemotherapy; neuropathology; neuroprotectants; nonhuman therapy evaluation; psychomotor function; spinal cord; tau proteins; thalidomide; thiazoles; thiols; tumor necrosis factor alpha

DESCRIPTION (provided by applicant): The goal of this Phase 1 SBIR proposal is to identify lead drug candidates from a library of tumor necrosis factor a (TNF-alpha) inhibitors for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS). ALS is a motor neuron disorder that affects tens of thousands of Americans and current drugs display limited efficacy. An unmet need exists for new and effective treatments for ALS. Recent evidence identifies TNF-alpha as a drug target for treating ALS. TNF-a levels are elevated in ALS patient serum and spinal cord of ALS mouse models. The selective TNF-a inhibitor thalidomide improves motor performance and prolongs survival in ALS mice suggesting TNFa as an ALS drug target. Phase 2 Discovery has developed a family of proprietary thiothalidomides that are up to 30-fold more potent in inhibiting TNF-a compared to thalidomide. Thiothalidomides are predicted to be more potent than thalidomide for symptomatic improvement in ALS mice. Phase 2 Discovery will evaluate drug efficacy of thiothalidomides in ALS mice by employing a proprietary ELISA-based biomarker of neuronal damage, cleaved microtubule-associated protein tau (C-tau). Our studies indicate that spinal cord C-tau is an objective biomarker of ALS-associated motor neuron damage and drug efficacy in ALS mice. The efficiency, reliability and specificity of C-tau ELISA for quantifying ALS associated neuropathology allows drug discovery to proceed faster, use fewer animals and reduce costs compared to currently used endpoints. The proposed study will determine the efficacy of TNF-alpha inhibiting thiothalidomides employing rotorod motor performance scores and C-tau biomarker levels in ALS mice. SPECIFIC AIM: Determine the effect of thiothalidomides on rotorod motor performance, spinal cord C-tau levels and spinal cord TNF-alpha levels in ALS mice.

描述（由申请人提供）：此 1 期 SBIR 提案的目标是从肿瘤坏死因子 a (TNF-α) 抑制剂库中确定用于治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的主要候选药物。 ALS 是一种运动神经元疾病，影响着数以万计的美国人，而目前的药物疗效有限。对 ALS 的新的有效治疗方法的需求尚未得到满足。最近的证据表明 TNF-α 是治疗 ALS 的药物靶点。 ALS 患者血清和 ALS 小鼠模型脊髓中的 TNF-a 水平升高。选择性 TNF-α 抑制剂沙利度胺可改善 ALS 小鼠的运动表现并延长其生存期，表明 TNF-α 可作为 ALS 药物靶点。 Phase 2 Discovery 开发了一系列专有的硫代沙利度胺，其抑制 TNF-a 的功效比沙利度胺强 30 倍。预计硫沙利度胺对于改善 ALS 小鼠的症状比沙利度胺更有效。 第 2 期发现将通过采用基于 ELISA 的专有神经元损伤生物标志物、裂解微管相关蛋白 tau (C-tau) 来评估 thiothalidomides 在 ALS 小鼠中的药物疗效。我们的研究表明，脊髓 C-tau 是 ALS 小鼠中 ALS 相关运动神经元损伤和药物疗效的客观生物标志物。与目前使用的终点相比，C-tau ELISA 用于量化 ALS 相关神经病理学的效率、可靠性和特异性使药物发现能够更快地进行、使用更少的动物并降低成本。 拟议的研究将利用 ALS 小鼠的旋转运动性能评分和 C-tau 生物标志物水平来确定 TNF-α 抑制硫沙利度胺的功效。 具体目标：确定硫沙利度胺对 ALS 小鼠旋转杆运动性能、脊髓 C-tau 水平和脊髓 TNF-α 水平的影响。