BAX/BAK control ER-mitochondria apoptotic crosstalk
BAX/BAK 控制 ER-线粒体凋亡串扰
基本信息
- 批准号:6602109
- 负责人:
- 金额:$ 11.77万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2003
- 资助国家:美国
- 起止时间:2003-05-01 至 2008-04-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Apoptosis, or programmed cell death, is a physiological form of cell suicide that critically regulates the development and homeostasis of the immune system. Defects in the removal of self-reactive or damaged lymphocytes are thought to lead to autoimmune disease and leukemia/lymphoma. Therefore, understanding the signaling pathways involved in lymphocyte apoptosis remains an important challenge. Mice doubly-deficient in Bax/Bak (DKO), two proapoptotic BCL-2 family members, have been generated and largely die in utero. DKO mouse embryonic fibroblasts or fetal-derived lymphocytes reconstituted into Rag-1-/- mice are strikingly resistant to apoptosis in response to a wide range of death stimuli, including signals specifically targeting the endoplasmic reticulum (ER). While originally shown to work by receiving activated BH3 proteins at mitochondria, preliminary studies strongly suggest that BAX/BAK play a second role in maintaining ER Ca2+ stores and controlling Ca2+ signaling between the ER and mitochondria. Based on these results, this proposal intends to understand how BAX/BAK control ER Ca2+ stores and what role this plays in their regulation of mitochondrial-dependent apoptosis.
Specifically, the project aims to: 1) Define the contribution of ER-derived Ca2+ in cell death in fibroblasts, 2) Determine the mechanism by which proapoptotic BAX/BAK regulate Ca2+ signaling between ER and mitochondria, and 3) Determine how BAX/BAK deficiency affects Ca2+-dependent signaling in T lymphocytes. Further work will define the signaling pathways controlling cell death in the immune system to gain fundamental insight into the pathogenesis of autoimmunity and cancer.
Dr. Scott Oakes, the Principal Investigator, is an M.D., who has completed residency training in anatomic pathology, and wishes to develop an independent research career focusing on the molecular pathways of apoptosis and how they relate to human disease. The sponsor, Dr. Stanley J. Korsmeyer, is a world-leader in the field of apoptosis with a strong record of training successful basic investigators.
描述(由申请人提供):细胞凋亡或程序性细胞死亡是细胞自杀的一种生理形式,它严格调节免疫系统的发育和稳态。去除自身反应或受损淋巴细胞的缺陷被认为会导致自身免疫性疾病和白血病/淋巴瘤。因此,了解淋巴细胞凋亡所涉及的信号通路仍然是一个重要的挑战。 Bax/Bak (DKO)(两种促凋亡 BCL-2 家族成员)双缺陷小鼠已经产生,并且大部分在子宫内死亡。重组为 Rag-1-/- 小鼠的 DKO 小鼠胚胎成纤维细胞或胎儿来源的淋巴细胞对各种死亡刺激(包括专门针对内质网 (ER) 的信号)的细胞凋亡具有显着的抵抗力。虽然最初显示其通过在线粒体接收激活的 BH3 蛋白发挥作用,但初步研究强烈表明 BAX/BAK 在维持 ER Ca2+ 储存和控制 ER 与线粒体之间的 Ca2+ 信号传导方面发挥着第二个作用。基于这些结果,本提案旨在了解 BAX/BAK 如何控制 ER Ca2+ 储存以及其在调节线粒体依赖性细胞凋亡中发挥什么作用。
具体来说,该项目旨在:1) 确定内质网衍生的 Ca2+ 在成纤维细胞死亡中的作用,2) 确定促凋亡 BAX/BAK 调节内质网和线粒体之间 Ca2+ 信号传导的机制,以及 3) 确定 BAX/BAK 如何调节内质网和线粒体之间的 Ca2+ 信号传导缺乏会影响 T 淋巴细胞中 Ca2+ 依赖性信号传导。进一步的工作将定义控制免疫系统中细胞死亡的信号通路,以获得对自身免疫和癌症发病机制的基本了解。
首席研究员 Scott Oakes 博士是一名医学博士,已完成解剖病理学住院医师培训,并希望发展独立的研究生涯,重点关注细胞凋亡的分子途径及其与人类疾病的关系。赞助者 Stanley J. Korsmeyer 博士是细胞凋亡领域的世界领先者,在培训成功的基础研究人员方面拥有良好的记录。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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