Single molecule studies of protein folding/refolding

蛋白质折叠/重折叠的单分子研究

基本信息

  • 批准号:
    6927981
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2004-08-01 至 2009-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The long-term goal of the proposed research project is to gain a thorough understanding of the folding mechanisms of proteins by complementing the traditional bulk experimental methods with the novel approach of investigating the unfolding-refolding processes using the single molecule manipulation technique. The vast majority of proteins depend on the correct folding for their proper biological functions. It is also well established that incorrect folding of proteins can lead to aggregation and fibrillogenesis, which cause a number of human diseases, such as cystic fibrosis, prion and Alzheimer's diseases. A deeper understanding of the folding process will also greatly enhance our ability to design and fabricate new materials based on recombinant proteins, and synthesize novel enzymes with specific functions under unusual conditions. Therefore, the protein folding problem is not only a subject of intellectual curiosity, but also an area of enormous practical importance in medicine. Protein folding is a heterogeneous process in which a large number of microscopic pathways connect the unfolded conformations to the unique native structure. Ensemble measurements cannot fully address the problem of this heterogeneity. Alternative folding pathways can only be indirectly inferred, and certain functionally relevant regions of the energy landscape may not be accessible. Therefore, the single molecule technique, in which the protein molecules are studied one at a time, will have an important and complementary role to play in our search for a complete understanding of the protein folding problem. The focus of the project will be on the characterization of the energy landscape of three proteins with distinct folds. The specific aims of the project are: (1) Design and build a temperature controller for the AFM/single molecule manipulator to make temperature dependent measurements on mechanical unfolding of individual protein molecules. (2) Measure the roughness of the energy landscape of proteins in the temperature dependent mechanical unfolding experiments. Measurements will be carried out in both the constant force mode and the constant loading rate mode. (3) Characterize the transition states of three model proteins using the mechanical f-value analysis approach. Polymers of the wt and mutant proteins will be synthesized for these experiments. (4) Investigate the effects of molecular crowding on the unfolding-folding of proteins at the single molecule level. Different crowding agents will be used to elucidate the effects of crowding on the unfolding/refolding rates and refolding yield.
描述(由申请人提供):拟议的研究项目的长期目标是通过使用单个分子操纵技术来研究新颖的方法,以补充传统的批量实验方法,从而彻底了解蛋白质的折叠机制。绝大多数蛋白质取决于其适当的生物学功能的正确折叠。还可以很好地确定,蛋白质的不正确折叠会导致聚集和原纤维生成,从而导致许多人类疾病,例如囊性纤维化,prion和阿尔茨海默氏病。对折叠过程的更深入了解还将大大提高我们根据重组蛋白设计和制造新材料的能力,并在异常条件下与特定功能合成新型酶。因此,蛋白质折叠问题不仅是智力好奇心的主题,而且是医学中巨大实际重要性的领域。蛋白质折叠是一个异质过程,其中大量的微观途径将展开的构象连接到独特的天然结构。合奏测量无法完全解决这种异质性的问题。替代折叠途径只能间接推断出,并且能量景观的某些功能相关区域可能无法访问。因此,一次研究蛋白质分子的单分子技术将在我们寻找蛋白质折叠问题的完全理解中起重要而互补的作用。该项目的重点将是三种具有不同折叠的蛋白质的能量景观的表征。该项目的具体目的是:(1)为AFM/单个分子操纵器设计和构建温度控制器,以使温度依赖于单个蛋白质分子的机械展开。 (2)测量蛋白质在温度依赖性机械展开实验中的能量景观的粗糙度。测量将在恒定力模式和恒定加载速率模式下进行。 (3)使用机械F值分析方法来表征三种模型蛋白的过渡态。这些实验将合成WT和突变蛋白的聚合物。 (4)研究分子拥挤对单分子水平蛋白质展开的影响。不同的拥挤代理将用于阐明拥挤对不断增长/重新折叠率和重新折叠产量的影响。

项目成果

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专著数量(0)
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